摘要：对渗透泵式控释制剂的发展过程以及不同形式双室型渗透泵控释制剂的研究进展加以阐述,并针对目前广泛应用的带有可扩展渗透室的双室型渗透泵控释制剂进行了详细的介绍.

分类号：R94

Advances of the Study on the Two-Chamber Osmotic Controlled Release Preparations

Pan Weisan Gan Yong

（Department of Pharmacy, Shenyang Pharmaceutical University, Shenyang 110015）

Abstract：The development of an osmotic pump and the advances of the study on the two-chamber osmotic controlled release preparations were discussed. As a popular method of insoluble drug delivering system,the two-chamber osmotic pump with an expanding osmotic compartment was described in detail.

Key words：two-chamber osmotic pump; controlled release preparation; semi-permeable membrane▲

近年来,控释制剂因其开发周期短、经济效益显著、临床应用方便以及血药浓度波动小等优点,已经日益成为国内外医药工业发展的一个重要方向.利用渗透泵技术制成的控释制剂,国外已有大量的专利报道,并有以英国葛兰素公司产品Volmax^（硫酸沙丁胺醇渗透泵控释片）为代表的一批产品面市.据文献报道^〔1〕,利用该项技术制成的产品销售总额已近20亿美元.近些年来,国内也有一些药剂工作者对该类产品进行了一些研究开发,但目前尚未有正式产品上市.国内所发表的有关研究论文^〔2～4〕也仅限于单室型渗透泵,而对于适用范围更为广泛的双室型渗透泵控释制剂却未见报道（上海医药工业研究院已进行研究）.应当提及：国外报道的有关专利,许多都是关于双室型渗透泵控释制剂的,而且,已上市的许多渗透泵型制剂,诸如：哌唑嗪控释片、硝苯地平控释片、格列吡嗪控释片等均为渗透泵控释制剂.因此,双室型渗透泵控释制剂是当前渗透泵型制剂技术开发的一个极为重要的发展方向.作者对渗透泵控释制剂的发展过程,双室型渗透泵控释制剂的分类、释药机理等方面加以综述.

1渗透泵制剂的发展过程

最早出现的渗透泵制剂是1955年两位澳大利亚学者发明的,用于牲畜胃肠给药（见图1）.它包括：药室（drug chamber）、盐室（salt chamber）和水室（water chamber）3个室,以及水室与盐室间的刚性半透膜（rigid semi-permeable membrane）、盐室与药室间的弹性隔膜（elastic diaphragm）、整个装置外包的刚性膜等6大部分,体积达80 cm³.这种被称做Rose-Nelson型渗透泵的装置利用水室与盐室间的渗透压差,使水从半透膜进入盐室,从而引起盐室体积扩张,挤压右侧的弹性隔膜,迫使药物从药室的开孔处释出.作为最早的渗透泵型制剂,该类装置存在一个重大的缺点,即：水一旦由半透膜进入盐室,就将引发释药过程.这意味着本装置一旦制成,就必须立即使用,而无法保存.尽管在后来发表的专利中^〔5〕,对该装置进行了较大改进（在水室与盐室间增加了不透性的封膜,临用前将其击碎）,但因本类装置工艺过于复杂,体积过于庞大,所以不适宜作为人用制剂进行进一步开发.进入20世纪70年代初期,Alza公司在Rose-Nelson型渗透泵的基础上进行了简化,推出了从外界环境中吸水进入盐室的Higuchi-Leeper型渗透泵,体积缩小为35 cm³左右.随后,又发展了Higuchi-Theeuwes 型渗透泵^〔6〕（见图2）.它包含：盐室、药室、两室间的弹性隔膜及外包的刚性半透膜,其体积显著减小,为3 cm³左右；其最大改进之处在于：它将整个装置的不透性外包膜改为半透膜,从而为渗透泵制剂的进一步简化奠定了十分重要的基础.在此基础上,1974年,Theeuwes提出了初级单室型渗透泵的概念及构造^〔7〕,使渗透泵制剂简化成为普通包衣片的简单形式,从而使之走向了工业化生产和临床实际应用.在该装置中,去除了分离的盐室,改为利用药物自身的渗透性及某些助渗剂的作用来为释药提供动力（见图3）：在使用时,水分从半透膜吸入片内,使片内形成很高的渗透压,从而使片内药物的饱和水溶液由片表面的小孔释出.由于所用半透膜（多为醋酸纤维素）无延展性,膜内的容积始终保持恒定,故只要片内固体药物尚未完全溶解,其饱和溶液将持续不断地被释放出来,从而达到恒速释药的效果.但是,这种初级单室型渗透泵仅适用于水溶性较好的药物（一般要求溶解度＞5 %～10 %，g/100 mL）,对于难溶性药物如何制成渗透泵控释制剂,药剂工作者又开发了各种形式的双室型渗透泵控释制剂.下面加以分类介绍.

Fig.1Rose-nelson osmotic pump

Fig.2Higuchi-theeuwes osmotic pump

Fig.3Elementary osmotic pump

2双室型渗透泵控释制剂的研究进展

2.1带有可扩展渗透室的双室型渗透泵

本装置是在由刚性半透膜所构成的隔室内由一层不透性的具有弹性或可移动的隔膜将其分成两室：一室为药室,另一室为渗透室（见图4）.使用时,渗透室中的高渗性物质吸入水分后产生高渗透压,迫使隔膜产生形变或移动,从而挤压药室,使药物从释药孔释出.由于在释药过程中,药室的体积将发生变化（这显然与单室型渗透泵不同）,因此,其释药速率有其独特的规律,下面将进行具体阐述.

Fig.4Two-chamber osmotic tablets with expanding osmotic compartment

2．1．1释药机理^〔8〕

这里将通过引入一些公式及定义式来对该类型渗透泵装置释药机理及其影响因素进行一些讨论.（1）式是适用于各种类型渗透泵装置的通式.

dm/dt=(dv/dt)^。Cs(1)

式中:dm/dt—释药速率；dv/dt—流入装置内水分的总体积流量；Cs—药物在药室之水中形成的混悬液或溶液的浓度.

Q=(dv/dt）_O(2)

F=(dv/dt）_D(3)

式中:Q—渗透室的渗透体积流量;F—药室的渗透体积流量.

Cs=F_D^。C_O(4)

式中:C_O—药室中所有固体物质的浓度（药物+辅料）;F_D—药室中药物所占的分数.

（4）式表明,可通过选择适宜的辅料,来避免在使用（或贮存）过程中药物与辅料间的迁移现象,从而实现F_D的恒定（即使F_D为常数）.

由式（1）、（2）、（3）、（4）得：

dm/dt=(Q+F)^。F_D^。C_O(5)

另外,有：

Q=(K/h)^。A_p(H)^。Π_p(H)(6)

式中:K—膜的渗透系数;h—膜厚度;A_p（H）—渗透室面积; Π_p(H)—Q渗透室吸水压力.

F=(K/h)^。［A-A_p(H)］^。Π_D(H)(7)

式中:A—整个装置的总面积;Π_D(H)—渗透室的吸水压力.

（5）～（7）式对于水溶性药物,且药室和渗透室中的溶质具有恒定的渗透压时,可以很好地阐明释药机理.但对于难溶性药物,药室和渗透室中(具有吸水性的)聚合物的吸水压力并不恒定,是水合度H的函数.

H=W_H/W_p(8)

式中:W_H—吸水聚合物的重量;W_p—干聚合物的重量.

在系统使用过程中,渗透室的体积将发生扩张,因此,渗透室的面积A_p也是水合度H的函数.显然,通过控制式（5）中的参数,可使系统呈现出所需的释药规律.当系统符合零级释放规律时,有：

dm/dt=Q^。P_D^。F<