摘要简述了近年来热分析方法在药物制剂研究中的应用.a.非晶态药物在制剂制备过程中晶型转化的研究.b.贮存条件对药物晶型转化的影响.c.含有丙二醇的软膏中药物与β-环湖精衍生物形成的包合物的鉴别.d.控释片中主药的固体分散物的研究.e.赋形剂、湿度对药物的片剂稳定性影响的研究.f.透皮吸收制剂研究中皮肤状态的鉴别.结论：热分析方法在药物制剂研究中的应用是多方面的，因此具有较为广泛的应用价值.

分类号R94

Application of the Thermal Analysis Method to Pharmaceutics

Wu Fenglan,Jia Ling

The Pharmaceutical Laboratory of Beijing Medical University，Beijing 100083

AbstractThe termal Analysis method has many virtues of operating morosely:the quantity of the needed sample was very small and the reproductivity of this method was satisfactory,therefore it is used in the chemical industry,the mineral products,the metallurigical industry,the food products and medicincs,et al.The paper concisely introduces the application of the thermal analysis method to pharmaceutics in recent years.

a.The study on the change from the amorphous form to the crystal morphology of a medicine in the pharmaceutical process.

b.The effect of storage conditions on the change of crystal morphology.

c.The distinction of the inclusion compound of a medicine with β-cyD and its derivation in the ointment containing propylene glycol.

d.The study on solid dispersion of medicine in the controlled-released tablet.

e.The study on stabilization of tablets in the presence of excipients and in the presence of moisture.

f.The distinction of the skin state for investigation of perculaneous absorption dosage.

Key wordsthermal analysis method;pharmaceutics;application

热分析方法包括差热分析法(DTA)，差示扫描量热法(DSC)，热量分析法(TG)、微分热重分析法(DTG)等.它们均具有操作简便、快捷、重现性好以及样品用量少等优点，因此被广泛用于化工、地矿、陶瓷、冶金、食品、医药等各个领域.受到国内外学者的关注.热分析方法是研究物理与化学变化的重要手段，它是用热力学的观点与方法来分析、研究一个体系发生物理变化(如相变化)及化学变化(如分解、氧化等)时所伴随发生的以热的形式表现出来的能量变化，通过热分析仪把能量的变化转化为热谱或热重曲线，从而使人们由其变化来分析判断体系发生何种变化.每一种处在一定状态下的纯物质均有特征热曲线，而两种或两种以上的混合物视其是否存在各物质间的相互作用(物理的与化学的)，其热曲线的峰位、峰形、峰数均有相应的改变.这些变化可作为研究工作中的定量与定性的信息.

热分析法在医药领域中的应用是多方面的，如：P.Budrugeac^〔1〕用该方法对药物辅料EVA的热寿命进行了研究；Welelmann^〔2〕用其研究了卵磷酯在其胶晶转化为液晶温度附近的吸收情况；Schmitt^〔3〕用其研究了非晶态药物的晶化与湿度的相关性；李振华^〔4〕、王晋^〔5〕用热分析(DSC)法对头孢呋新酯、尼莫地平药物的多晶型研究；张伟^〔6〕应用DSC法对11种不同种类型药物的纯度进行了分析测定；郑俊民^〔7〕用热分析技术鉴别花鹿茸药材；Milczarek^〔8〕用该方法研究毛发胶质的热稳定性及机理等.本文仅就热分析方法在药物制剂学中的应用近几年来的报道作简单综述.

1用于研究制剂中主药的晶型变化

1.1液体制剂中溶剂、添加剂对药物晶型转化的影响

在制备液体制剂中，为了增加难溶性药物的溶解量往往采用加入添加剂的方式以达到增大药物溶解量的目的，实践表明添加剂的选择是能否达到此目的的关键，山口敏男^〔9〕将采用喷雾干燥法得到的非晶态药物抗生素3-O-acetyl-4″-O-isovaleryltylosin(AIV)于37℃下分别溶于蒸馏水、0.01%的轻质无水硅酸水溶液及0.1%聚山梨醇酯水溶液后发现，三个体系中的药物分别于12、3.5、0.3 h浓度达到最大，而后药物的浓度随时间增加而下降，作者分别滤取3种残留物并经室温下干燥12 h，分别对非晶态药物AIV及3种残留物干品进行热分析(DSC).测定结果证明非晶态的AIV在水及两种添加剂存在下发生了由非晶态向α晶态转化过程，且于水及聚山梨醇酯水溶液中首先转化成β晶态，而后由β晶态转化成α型，因而，证明非晶态的AIV在水及两种添加剂存在下发生了由非晶态向α晶态转化过程，因而溶出量出现下降趋势.

Fig.1DSC curves of IAV powder

(a)—spray-dried;(b)—after storage at 15℃ and 75%R.H.for 2 years

由上述热分析实验结果不难看出，尽管对于许多种药物用水作溶剂，以聚山梨醇酯作增溶剂、轻质无水硅酸作分散剂是适用的，但通过本例说明，其对药物的非晶态向晶态转化的促进作用是我们在剂型设计与添加剂选择方面是不容忽视的.

1.2用于研究贮存条件对晶型转化的影响

山口敏男^〔9〕将喷雾干燥所得到非晶态药物AIV固体粉末与在15℃和75%RH条件下贮存两年的样品进行热分析.结果见图1.由图中热曲线可知，在此贮存条件下非晶态的AIV已转变为具有β与α晶型的晶态药物，而β型不稳定，在向稳定型α晶型转化.本例说明，对非晶态药物应注意其贮存条件,即温度、湿度等因素对晶型转化的影响.

2含有丙二醇的软膏剂中前列腺素E₁（PGE₁)与β-环糊精及其衍生物所形成的包合物的鉴别

PGE₁是用来治疗末梢神经障碍疾病的药物，此药溶解性很差，且对热、湿不稳定，尤其是在碱性介质中很快降解为PEB₁而失去活性，为解决其溶解性与稳定性，Hirotoshi^［10］将其制备成包合物，并比较了PGE₁与β-环糊精(β-cyD)及其衍生物所形成的包合物对PGE₁的溶解性、稳定性及在软膏剂中PGE₁释放速度进行了考查，同时采用热分析方法(DTA)对制备的包合物进行鉴别，确定包合物的制备工艺.DTA热曲线见图2，由图2可见，PGE₁与β-cyD及PGE₁与衍生物CME-β-cyD的物理混合物同包合物的热曲线明显不同，PGE₁与二者的物理混合物热曲线上116℃处仍有一个小的吸热峰，这是PGE₁的特征吸收峰，而包合物曲线上该处的吸热峰已完全消失，说明PGE₁已被包合.

作者同时分别进行了PGE₁及其两种包合物于含有丙二醇的软膏剂中稳定性与释药速度试验，结果表明，在40℃，75%RH条件下，PGE₁-CME-β-cyD的稳定性优于PGE₁-β-cyD，而释药速度试验得到同样的结论.

Fig.2DTA Thermograms of PGE₁-β-CyDs Systems

(A)—PGE₁ alone;(B)—β-CyD system;(C)—CME-β-CyD system；a—β-CyDsalone;b—physical mixture of PGE₁ and β-CyDs;c—PGE₁-β-CyDs complexes

Fig.3DSC Curves of OXP powder，physical mixtures(A)—and solid dispersions；(B)—composed of 25% OXP and 75% mixture with varied rations of EC and HPC

3用于心得平盐酸盐固体分散物制备控释片的研究

Hiroshi^［11］将水溶性药物心得平盐酸盐以HPC与EC混合物作为载体采用溶剂分散法制备固体分散物，将固体分散物颗粒与MCC以每片含颗粒320 mg、MCC80 mg比例混合，在250～1 500 kg／cm²范围内以不同压力制片，然后考查片剂的崩解、破碎度、空隙率等性能，对药物由固体分散物颗粒及片剂中溶出作了详细的考证，实验中固体分散物的鉴别采用了DSC方法，图3为不同比例的HPC与EC混合物同药物(比例为全量的25%)构成的物理混合物与固体分散物的DSC热曲线.由图可见，物理混合物A组热曲线中，HPC比例大的体系，药物于106℃处的特征吸收峰消失，说明亲水性的药物与HPC之间有较强的结合力.但随着亲水性差的EC比例增大.曲线上的峰形、峰位逐步向药物的特征峰衍化.而固体分散物B组曲线上已不再出现药物的特征峰，但经X-ray衍射法证明，药物存在较低的结晶度.经溶出实验证明，药物用70%的EC与5%HPC的混合物制备的固体分散物溶出速度最低，且颗粒大的固体<