摘要甲硝唑溴化后同乙基亚磺酸钠直接缩合制得替硝唑.总收率高达66.0%.

分类号R914.5

An Improved Synthesis of Tinidazole

Guo Hongbin,Cai Min,Chen Tao,Li Fengling

Research Institute,Northeast No.6 Pharmaceutical Factory,Shenyang 110043

AbstractTinidazole was synthesized from metronidazole by bromization and condensation,all the reactions were carried out in mild conditions and convenient work afforded tinidazole in about 66^0% overall yield.

Key wordstinidazole;sodium ethanesulfinate;synthesis

替硝唑［(1)，tinidazole］化学名为1-［2′-(乙基磺酰基)乙基］-2-甲基-5-硝基咪唑，是抗厌氧菌及阴道滴虫的首选药物^〔1～3〕.(1)的合成路线有很多，详见文献^〔4，5〕，这些路线均存在很多缺点，难以适应工业化生产^〔4〕.作者在文献基础上进行改进，合成路线见图1.

Fig.1Synthesis of tinidazole

中间体(3)可以乙酸乙酯作溶媒，由(2)与液溴滴加三氯化磷后制得^〔6〕，制备(1)的反应文献^〔4〕中使用(3)的碘取代物，以DMF作溶媒，收率为59.2%.仿此法用(3)来重复试验，收率仅为20.7%.作者再用(3)来试验，用少量吐温-80代替DMF，通过调整投料配比，用TCL跟踪反应，缩短了反应时间，收率高达78.9%.

1-(2′-溴乙基)-2-甲基-5-硝基咪唑(3)的制备

将甲硝唑(2)85 g(0.50 mol)、乙酸乙酯(经Na₂SO₄干燥)500 mL、液溴26 mL(0.5 mol)放入三颈瓶中，机械搅拌，室温下缓缓滴加三氯化磷44 mL(0.5 mol)，混合物粘度变大，大约30 min滴完，加热回流，2 h后粘度变小，几乎呈均相，3 h后停止反应，减压浓缩回收溶剂，加水250 mL及少量活性炭，脱色10 min，过滤，冰冷却下用氢氧化钠液(5 mol／L)调pH值至4～5，产生大量沉淀，过滤得98 g淡黄色固体(3)，收率83.8%(文献^〔6〕收率82%)，mp 80～81℃(文献^〔7〕80～81℃).

1-(2′-乙基磺酰基)乙基］-2-甲基-5-硝基咪唑(1)的制备

将(3)2.34 g(0.001 03 mol)、吐温-80 1.0 mL加入反应器中，控温80～82℃，反应物溶化后搅拌，反应1.5 h后加水25 mL，用乙酸乙酯20 mL×3萃取，合并萃取液，减压回收溶剂后得到油状物，加入苯5 mL，放置过夜，内有结晶出现，过滤(母液套用)得2.2 g黄白色粉末，用96%乙醇重结晶，得到1.95 g白色针状结晶，收率78.9%(文献^〔4〕收率59.2%),mp 127～127.5℃(文献^〔4〕127～128℃).元素分析(C₈H₁₃N₁₃O₂S)C、H、N的实测值与计算值偏差约在0.2%以下，IR、¹H-NMR、MS符合结构特征.

参考文献

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收稿日期:1998-09-01