摘要基于药物的最小致死量服从Weibull分布这一假设，提出了一套完整的以Weibull分布为理论分布计算药物的LD₅₀及LD_k的统计分析方法。

在文献^［1］中我们通过理论阐述及实例计算结果分析，证明了药物的最小致死量服从Weibull分布的假设。以这一假设为前提，可对药物的急性毒性实验数据进行统计分析。在毒理学研究中引入Weibull分布，对于揭示药物毒性作用的本质具有重要意义。

首先，以Weibull分布为理论分布，我们不仅可以计算LD₅₀、LD₉₅、LD₅等急性毒性参数，更重要的是可以计算出LD₀。LD₀是药物导致0%的动物死亡的剂量，确切地讲是药物的最大不致死剂量(Maximal Nonlethal Dose, MNLD)。在药物急性毒性诸参数中，MNLD所反应的是药物是否致死的剂量区段，对于药物安全性评价和指导临床用药，价值更大^［2］。由于对数正态分布模型本身的缺欠，无法计算MNLD。Weibull模型的引入使MNLD的求测在理论上成立。

其次，Weibull分布的物理模型是最弱环原则，是计算由若干个环组成的整条链的失效(只要其中有一个环断裂)的概率分布模型^［3］。这一模型适用于由某一局部失效，便引起全部机能停止的现象。药物作为一种化学物，其对机体的影响，一般都有其确定的靶组织、靶器官或靶分子。如果在整体机能中，这些靶组织、靶器官或靶分子的作用是至关重要的，那么药物使它们失效，将导致整体机能的丧失，生命也就终止了。由此不难看出药物对动物的致死作用正是Weibull模型所描述的现象。因此引入Weibull模型，不仅有助于分析药物毒性作用的量效关系，也为我们认识药物毒性作用提供了一个新的视角。

此外，Weibull分布是一个三参数的统计分布函数，在特定的应用领域内，这些参数有特定的物理意义^［4］。在药物的急性毒性实验研究中，这些参数所表明的毒理学意义，对于我们认识药物的毒性作用本质无疑是有价值的。如Weibull分布函数中的位置参数是一个平移参数，对于药物的最小致死量而言，低于此剂量受试动物的死亡概率为0，可见该参数的涵义与MNLD是一致的。相信随着研究的深入，Weibull分布其它参数的毒理学意义，亦将得以揭示。

用Weibull分布对急性毒性实验数据进行统计分析，首先要解决的就是计算方法问题。由于Weibull分布的数值分析方法比较复杂，难以掌握，所以必须借助于电子计算机。在本项工作中，我们采用极大似然法，逐次逼近，估计Weibull模型的各个参数，确定回归方程，进而估计LD₅₀及一般的LD_k。依据这一算法，我们编制了计算机程序，通过对文献实例进行计算，证明我们的算法和程序精确、有效、可行。现将算法与结果报告如下。

1算法

1.1原始数据实验所得原始数据为：剂量分组组数N，每组的剂量X_i，动物数K_i和死亡动物数R_i(i=1,2,…,N)。每组死亡率为：

(i=1,2,…,N)

为简便起见，以下凡下标变量的下标将一律省去，如X_i写作X。

1.2Weibull概率分布函数的线性变换由于Weibull概率分布函数是非线性函数，欲进行回归分析必须将其转换为线性函数。已知Weibull概率分布函数为：

(1)

其中A＞C称为形状参数，B＞0称为尺度参数，C≥0称为位置参数。F(x)是剂量为X时动物的反应概率，若以动物的死亡率P为F(x)的估计值，则有

当x≥C(2)

显然，(2)式的线性变换有多种形式。

1.2.1Weibull概率分布函数的对数—对数变换由(2)式经移项、两边取两次自然对数可得

ln［-ln(1-P)］=-lnB+A*ln(X-C)(3)

其中P是给药剂量为X时动物的死亡率。令

Y'=ln［-ln(1-P)］; D=ln(X-C)

则Y'=-lnB+A·D(4)

在(4)中Y是D的线性函数。通过线性回归可确定回归系数。由于采用线性回归只能确定尺度参数B和形状参数A，而位置参数C必须人为指定。已知C≥0，且C的取值必定小于最小死亡率的给药剂量Xmin。因此C的取值范围为0≤C＜Xmin。对于一组给定的急性毒性实验数据，在上述取值范围内，每指定一个C值，即可依(4)式计算出一个A值。根据适宜的判别标准，完全可以找出A的最佳估计值。

(3)式是目前最为常用的直线化方程。Weibull概率纸是依据方程(3)构造的^［5］。Christensen的Weibull数值分析也是依据(3)式^［6］。我们的工作证明，在最终以加权回归逐次逼近计算LD₅₀及一般的LD_K时，采用Weibull概率分布函数的对数—幂函数变换作为直线化方程更好。

1.2.2Weibull概率分布函数的对数—幂函数变换由(2)式经移项，先对两边取自然对数，再对两边取1/A次幂，可得

［-ln(1-P)］^1/A=-B^1/A．C+B^1/A．X(5)

令Y=［-ln(1-P)］^1/A(6)

则Y=a+b^．X(7)

其中a=-B^1/A．C; b=B^1/A。当A确定以后，代入(6)式中，计算(7)式中的回归系数a与b，进而求出LD₅₀及LD_K。问题的关键是如何确定一个A的最佳值，我们以复相关系数R_x作为判断标准。

(8)

其中X_i为某实验组的给药剂量，_i是根据回归方程(7)得出的X_i的估计值。

由(4)式，每指定一个C值，即可求出一个A值，将所得A值代入(7)中，计算a、b，确定回归方程，求出_i，计算出R_x。重复这一计算过程，直至在C的取值范围内找出一个最大的R_x，此R_x所对应的A值即为最佳A值。

在我们所编制的程序中，C值由计算机自动给出。由于(4)中自变量D=ln(X-C)，所以_i是C的函数。如果在0≤C＜Xmin范围内所指定的C值偏差太大，致使(X_i-_i)值过大，根号下会出现负值，计算机给出错误信息而终止运算。而在式(5)中，自变量就是剂量X本身。不会出现上述问题，这就是我们为什么采用式(5)作为直线化方程的原因之一。

当A的最佳值确定后，依据(7)式便可计算LD₅₀及LD_K。但必须注意，我们要作Y关于X的回归，而

Y=［-ln(1-P)］^1/A

上式说明，Y是P的函数，所以应对Y的方差进行分析。

1.2.3Y的方差设Y的方为V(Y)，则有下列公式

(9)

其中K是某剂量组受试动物数，P是该组动物的死亡率。由(9)式可知，因变量Y的方差随死亡概率而变化。换言之，Y的方随X而变化。因此，必须采用加权回归逐次逼近来估计参数。在加权回归时，宜取方差的倒数为权重系数，设权重系数为W，则

(10)

同理可求Y'的方差V(Y')

(11)

比较(9)式与(11)式不难看出，V(Y)仅仅是P的函数，而V(Y)既是P的函数，也是形状参数A的函数。对于Weibull分布来说，参数A是决定分布函数曲线形状的。在(9)式中不同形状的分布函数曲线，则有不同的参数A，V(Y)亦有所别。而(11)式中，无论何种形状的分布函数曲线，其方差均千篇一律，不加区加。方差不仅是加权回归中的加权依据，也是最终估计LD₅₀及LD_K的置信限的重要参数，千篇一律的方差不能客观反映药物毒性作用性质的差异。所以我们选择(5)式作为加权回归并最终估计LD₅₀及LD_K的直线化方程。

1.2.4LD₅₀及LD_K的估计将P=50%或P=k代入回归方程(7)中即得到X=LD₅₀或LD_K的一个估计值_K。其区间估计由如下近似公式给出

(12)

2计算步骤

2.1原始数据预处理各组动物死亡率为。