摘要为论述生存研究样本量测定的基本原理和方法，将用于比例检验样本量测定的经典渐近正态法加以扩展以适应终检形成广义渐近正态法。结果显示，与已有校正终检样本量测定方法相比，该方法的特点是与生存率检验相匹配，摆脱了指数分布的假设，在无终检时还原为经典方法。该方法适用于癌症生存研究的设计。

1引言

迄今生存研究样本量测定多基于假定的指数分布^［1～8］。这固然简单，但问题不少。例如，这致使设计与分析失去匹配。在经典统计学中，样本量测定方法是由检验统计量反推而来的，具有匹配关系。对于生存资料，分析多用非参数方法^［9］而设计用参数方法，失去了匹配。再如，由于假定了指数分布，便不能适应不同形态的实际分布。还有，基于指数分布的设计方法没有对应的经典方法，还原性无从谈起。长期以来，人们的努力旨在摆脱指数分布，而未能如愿。

为此，本文将用于比例检验样本量测定的经典渐近正态法加以扩展以适应终检形成广义渐近正态法用于生存研究样本量测定。

临床试验通常为两组或多组设计。作为初步探讨，本文按单组设计阐明基本原理和方法。

2终检概率

2.1非参数终检概率公式

令随机变量X和Y分别代表检验条件下的真正死亡时间和终检时间。其分布为F(t)=Pr(X≤t)和E(t)=Pr(Y≤t)，后者通常被看作多余参数(nuisance parameter)^［10］。设Y独立于X，因此E在函数上独立于F。其补分别为S(t)=1-F(t)=Pr(X＞t)和G(t)=1-E(t)=Pr(Y＞t),即对应的生存函数。生存时间表示为(T，△),这里，T=min(X,Y),△是终检指示变量，如果X≤Y,△=1；X＞Y,△=0。死亡和终检危险函数^［11］分别为

和

由此得瞬时终检概率

b(t)=k(t)/(h(t)+k(t))=1-△(1)

在0≤t＜∞区间一个观测值终检的概率^［12］为

b=Pr(△=0)(2)

2.2参数终检概率公式

它亦可为参数形式。以Weibull分布为例，F(t)和E(t)的参数形式为

F(t)=1-exp(-θt^γ)(3)

和

E(t)=1-exp(-φt^γ)(4)

这里尺度参数θ＞0是死亡危险率，φ＞0是终检危险率，γ＞0是形状参数。其补为

S(t)=exp(-θt^γ)(5)

和

G(t)=exp(-φt^γ)(6)

对应危险函数为h(t)=θγt^γ-1和k(t)=φγt^γ-1,代入(1)得瞬时终检概率为

b(t)=φ/(θ+φ)(7)

在0≤t＜∞区间一个观测值终检的概率仍为

b=φ/(θ+φ)(8)

3终检率

3.1非参数终检率公式

设有(T，△)的一集独立实现(T_i,△_i),i=1,…,n。这里假定X_i和Y_i各自是独立同分布的，分别基于F和E，且相互独立。设S(^．)为连续的，具有密度f(^．)，故无重合观测值。为简便起见，次序统计量也表示为(T_i,△_i),T₁＜…＜T_n。这里，i=1,…,n为寿命表阶数。死亡和终检危险函数^［13］估计为

(t)=△_i/(n-i+1),t=T_i

和

(t)=(1-△_i)/(n-i+1)

以此取代h(t)和k(t),(1)实现为

B(t)=(t)/((t)+(t))=1-△_i(9)

(2)实现为(9)的平均：

设，简写为

B=1-d/n(10)

因此终检概率b在经验寿命表第i阶实现为第i阶终检率B(t)，在整个样本实现为样本终检率^［14］B。

3.2参数终检率公式

仍以Weibull分布为例，(7)可经标准似然技术^［12］来实现。在时间t=T_i的条件似然为

按最大似然法可估计这3个参数，其中。以此取代θ和φ，(7)实现为

(11)

整个样本似然为

由此得估计值,因此(8)实现为

(12)

有趣的是，分别经非参数和参数途径，沿危险函数，终检概率，最后得到同样形式终检率公式，可谓殊途同归。

4生存率检验

4.1同样本量到观测的同源有效样本量

按Kaplan-Meier法^［15］，S(t)和G(t)分别估计为

(13)

和

二者之积为经验分布函数的补

(14)

由(13)得观测的同源有效样本量^［16］为

(15)

它随终检向量{1-△_i}衰减

在无终检时，L(t)=n，具有还原性^［16］。其还原性显然是由Kaplan-Meier估计值继承过来的，后者在无终检时还原为经验分布函数的补^［16］。将(14)写成代入(15)得

(16)

4.2由观测的同源有效样本量到生存率检验

设(t)的期望为∏。在虚假设H₀下为∏=∏₀，在对立假设H₁下为∏=∏₁,∏₁≠∏₀(双侧)或∏₁＞∏₀或∏₁＜∏₀(单侧)。依据DeMoivre-Laplace定理，为检验H₀的统计量^［17］为

(17)

这里，。H₀为真时，Zr～n(0,1)。它与其对应经典形式^［18］的区别仅仅在于，样本量为观测的同源有效样本量所取代。无终检时，(17)还原为经典形式。其还原性显然是由同源有效样本量继承过来的。

5所需样本量的测定

5.1由检验统计量到所需同源有效样本量

由统计量Zr与其对应经典形式的扩展还原机制看出，所需同源有效样本量的测定可继承经典渐近正态法^［5］：

(18)

这里，Z_α,Z_β是第Ⅰ型错误α，第Ⅱ型错误β水平正态离差，是基本设计参数；D=∏₁-∏₀是最小临床承认差量，是主设计参数。只要给定这些参数便可由(18)得出所需同源有效样本量，无需设定生存分布。

5.2由所需同源有效样本量到所需样本量