血栓与止血的涉及面广，在血管性疾病（包括心、脑血管），肿瘤的发生、转移，血栓形成（包括DIC）及出血等疾病的发病机制中，都具重要作用。现将近年来血栓与止血的研究进展介绍如下。

1对止凝血过程中有关因子功能的进一步认识

应用基因剔除术，进一步证明了有些因子在止凝血过程中的功能。如剔除因子Ⅴ、纤维蛋白原、因子Ⅶ、因子Ⅷ，可引起实验小鼠的出血。剔除血栓调节蛋白，可致胎鼠与母鼠之间的相互沟通发生障碍，引起胎鼠死亡，这是由于局部血栓形成所致；组织因子是外源凝血系统的启动因子，若只缺乏组织因子而因子Ⅶ正常，则可致胚胎死亡，卵黄胚胎的平滑肌及周细胞（Periytes）发育障碍，引起血管脆性增高、出血、循环障碍。

在纤溶系统方面，剔除t-PA，可致实验鼠易栓，轻度肾小球肾炎，对神经毒的反应减轻，神经原移位障碍。说明缺乏t-PA不仅易致血栓，还可影响神经系统的功能。剔除u-PA后，除可见易栓现象外，还可见血管内膜更新障碍，轻度肾小球肾炎，巨噬细胞吞噬功能障碍，蜕膜血管形成减少，血小板的激活、聚集和肿瘤细胞浸润减少。若同时剔除t-PA和u-PA，则可发生严重的血栓形成，内膜新生障碍，排卵及生育减少，恶病质，存活期缩短。剔除u-PA受体（u-PAR）或t-PA、u-PAR，不引起异常。剔除纤溶酶原的后果是导致严重自发血栓形成，排卵减少，严重肾小球肾炎，皮肤愈合障碍，巨噬细胞及角化细胞移动减少，最终出现恶病质及生存期短。与t-PA剔除后所见相似，剔除纤溶酶原后，神经细胞对神经毒的反应减轻。最近发现，同时剔除纤溶酶原及t-PA，海马回神经细胞对神经毒的破坏作用可以减轻，其实际意义有待进一步阐明。

剔除PAI-2，动物并无异常。剔除PAI-1，则血栓形成倾向减轻，但无出血（人类缺乏PAI-1易致出血），内膜细胞生成加快，As形成减轻。剔除LDL受体相关蛋白，可致胎鼠死亡，出血。目前认为，t-PA的作用主要在血液循环和细胞表面，而u-PA的作用在细胞间质。u-PA及其受体与肿瘤细胞的生长、转移有关。

2凝血的新模式

30年前已经认识到凝血是各种凝血因子相继激活的过程，其激活模式为瀑布式，分为内源和外源两条途径，最终形成凝血酶。但这种模式是在特定的试管内条件下进行的，并不能反映真正的体内止血过程。在活体内，近年来研究证实了活体内的凝血过程（见图1）。必须指出的是：①Mg离子参与了凝血过程；②组织因子途径抑制物（TFPI）对FVIIa-TF及FXa起灭活作用，故凝血过程的开始阶段，只生成少量凝血酶，后者通过激活血小板、因子Ⅷ、Ⅴ、Ⅺ，使凝血过程放大和加快。

血管壁受损（表达TF）

图1活体内的凝血过程

3凝血因子增高及基因多态性与血栓形成的关系

3.1因子Ⅶ研究发现，因子Ⅶ（FVII）增多是冠心病的危险因素之一；FVII：C升高与心肌梗塞的相关性只见于女性；FVII水平随年龄而升高，女性尤为明显，说明FVII水平与女性激素的调节有一定关系。国内潘家绮等研究发现，缺血性心脏病（n＝104）的因子Ⅶ活性为6.84±5.16μg／L，较正常对照组（n＝60，2.52±2.04μg／L）明显升高，P＜0.005。最近刘敏涓等报道，稳定型及不稳定型心绞痛、急性心肌梗塞、短暂性脑缺血患者的Ⅶ：Ag及Ⅶ：C都较正常组高。证明Ⅶ升高是缺血性心脏病的危险因子。此外，口服避孕药及绝经期常伴因子Ⅶ升高，摄入脂肪、高甘油三酯可引起FVII：C增强。因子Ⅶ的mRNA长2.4kb，有8个外显子。研究发现，FVII在外显子8处有一种多态性，即在353位可有精氨酸R或谷氨酰胺Q。有R₃₅₃基因者，血浆FVII可随甘油三酯而升高；有Q₃₅₃者，则无此现象。有RR表型的老年妇女，FVII：C及FVII：Ag水平均与甘油三酯水平有关，但在老年男性则无。绝经期后FVII：C升高只与R单体纯合子有关。另一FVII基因多态性是在启动子-322处插入了一个10bp的核苷酸（0／10bp），有此多态性的基因，FVII：C及FVII：Ag的水平低。FVII基因内含子Ⅶ区有一个变化很大的区域4（HVR4），对正常健康人的FVII：C及FVII：Ag有调节作用。Bernardi等发现，HVR4区7个37bp重复单体的突变，可引起因子Ⅶ减少。近来还发现，FVII基因启动子的2个新的多态性（c-T122及TG401）与FVII：C及FVII：Ag的水平有关。此外，人类FVII基因位于13号染色体，长13kb，与5′端2.8kb处的FX很相近，故FVII基因的多态性可能影响FX的表达。

3.2纤维蛋白原年龄、吸烟、感染、肥胖、LDL-胆固醇、甘油三酯、酒、掇入脂肪及体力活动比可使纤维蛋白原（纤原）升高，纤原升高是心血管病的危险因素。据研究，纤原β基因BCLI限制性内切酶多态性（BCLI多态性）可影响纤原水平。该多态性位于3′端非翻译区。遗传表型B2B2的纤原较B1B1型高15％～20％。在纤原β基因启动子区，从－150bp至转录区，有许多调节元件，其中之一与肝核因子-1相结合，与IL-6反应元件很近。在－455区有一G／A的变异，与BCLI多态性有关联，可调节纤原水平。研究发现，－455G／A多态性与心血管病的发展有关系。

3.3凝血酶原凝血酶原的基因位于1号染色体，基因长21kb，有14个外显子。1996年荷兰学者研究发现，凝血酶原基因3′非翻译区20210处G→A突变可使血浆凝血酶原水平升高，是静脉血栓形成的危险因素。有家族史的静脉血栓形成患者中，18％有这种突变，而正常人只有1％。这些患者中40％有因子V Leiden突变。Leiden突变的易栓症患者中，6.2％有凝血酶原基因突变，正常对照组仅为2.3％。此发现在瑞典、英国、意大利、美国等国都得到证实。

4血栓形成的机制及危险因素

血栓形成的机制十分复杂，但可归纳为三个主要方面，即血流改变（缓慢、停留）、血液改变（血小板增多、激活，凝血因子增高或结构异常，抗凝蛋白减少，纤溶活性减弱，或血粘滞度增高）及血管受伤（主要是血管内皮细胞受损）。以下为血栓形成的危险因素。

4.1遗传性或先天性因素是指因子Ⅻ缺乏，因子V Leiden突变，凝血酶原基因突变，异常纤维蛋白原血症，抗凝蛋白AT-III、PS、PC、肝素辅因子Ⅱ缺乏，异常纤溶酶原血症，纤溶酶原活化剂释放障碍，纤溶酶原活化剂抑制物过多所引起的纤溶活性减弱。

4.2获得性或继发性因素①生理性因素：如妊娠，尤其是分娩后、高龄；②继发因素：可继发于恶性肿瘤、肾病综合征、阵发性睡眠性血红蛋白尿、充血性心力衰竭、房颤、烧伤、严重创伤、继发性纤溶活性减弱、高脂血症、动脉粥样硬化所致冠心病、脑血管血栓形成等；③伴随疾病发生，如原发性和继发性血小板增多症、血栓性血小板减少性紫癜、血栓溶血综合征；④继发于药物应用，如雌激素、肝素引起的血小板减少及输入凝血因子（如凝血酶原复合物、活化的因子Ⅶ等）。有关凝血因子增高及其基因多态性与血栓形成的关系已于上一节叙述，现就以下危险因素予以介绍。

4.2.1高同型半胱氨酸血症为近年来引起注意的血栓形成危险因子。其病因可分为：①遗传性缺陷：同型半胱氨酸形成和代谢中需要胱硫醚β合成酶、亚甲基四氢叶酸还原酶、蛋氨酸合成酶、钴胺辅酶合成酶、转钴胺溶酶体转运剂，缺乏这些酶，可致严重高型半胱氨酸血症（＞50μmol／L）。②获得性合成缺陷：见于营养（维生素B₁₂、叶酸、维生素B₆）缺乏，代谢性疾病，如慢性肾脏病、甲状腺功能减退；药物因素为应用叶酸拮抗剂、维生素B₆拮抗剂。

血中高同型半胱氨酸轻度升高（15～25μmol／L）及中度升高（26～50μmol／L），血管内形成血栓的危险性增高2.5倍。据统计，发生率为每年0.02％。血栓形成大多发生在外周静脉，并发肺栓塞，其次为脑、冠状动脉血栓。

造成血栓形成的机制主要是同型半胱氨酸与各种血浆及膜蛋白形成二硫键，引起血管内皮细胞受损，FV、PC激活，灭活血栓调节蛋白，抑制t-PA，促进vWF分泌，阻止NO形成。

4.2.2抗磷脂抗体（APA）与血栓形成APA有两种，一种抗体只作用于磷脂，另一种可与磷脂相联的蛋白（自身抗体）结合，患者可以存在多种APA。β₂糖蛋白Ⅰ（β₂GPI）及凝血酶原是最常见的靶蛋白。β₂GPI是一种嗜脂蛋白，在血浆中与荷有负电荷的磷脂结合，具有抑制凝血和血小板或内皮细胞活性的作用。

APA的形成机制尚未阐明。在促进动脉血栓形成的机制中，可能是APA与氧化脂蛋白结合，直接损伤血管，或同时伴有高同型半胱氨酸血症。狼疮抗体（LA）及心磷脂抗体（ACA）都属于APA。关于SLE时易导致孕妇流产的原因，过去认为此是孕妇血液中存在APA，有抗滋养层作用。近来的研究认为IgG型APA除可作用于滋养层外，还可作用于内皮细胞，使连接素V的结合减少（连接素V是胎盘中的一种抗凝蛋白），并使与受损细胞接触的血浆凝固加快。

4.2.3粘性血小板症呈常染色体显性遗传，表现为易栓，可占原因不明动脉血栓的21％。此类患者血小板计数正常，但如在富含血小板的血浆中分别加ADP及肾上腺素，则血小板聚集性强，仅对肾上腺素呈强聚集反应的称为Ⅱ型，对ADP呈强聚集反应者称为Ⅲ型，对二者均呈强聚集反应者称为Ⅰ型。确诊时应排除可引起血小板聚集性增高的继发因素，如高纤维蛋白原血症、高脂血症、内毒素血症等。