溶栓药物在经历了长期传统的分离、提取和纯化等工艺方法后，正在进入基因重组的新时代。基因重组溶栓药物的出现，不仅提高了药效，而且避免了传统方法难以将某些病毒和细菌毒素完全与药物分离的弱点。现将国内外已进入或即将进入临床使用的基因溶栓药物简要介绍如下。

1重组链激酶（r-SK）

传统的链激酶（SK）是从致病性溶血性链球菌中提取。如果产品质量不过关（如我国以前生产的SK），细菌中的某些毒素未能完全祛除，则临床使用后容易出现低血压、发热、寒战，甚至高热；另外，传统的生产方法SK获得率低，容易污染环境，工业化生产时需要安全性很高的工艺设备，纯化过程也比较复杂，故价格较高（进口SK）。

国外从70年代开始，多中心、大样本地应用SK治疗急性心肌梗塞（AMI）等血栓性疾病，收到了很好的疗效。该结果启发了生物学家们应用重组DNA技术研制和生产SK，即r-SK。80年代，类似工作也在我国开展。经过10余年的努力，我国率先研制成功了r-SK，并于近年实现了产业化，r-SK的研制成功，不仅标志着我国的基因工程制药已迈入国际先进行列，而且使我国成为第一个拥有自主知识产权生物技术制药的国家。目前r-SK主要用于治疗以下疾病。

1.1AMI迄今为止，全国已使用r-SK治疗AMI1500余例，血管再通率约80％，一过性低血压和发热约7％，个别患者出现寒战，轻度出血15％，仅见1例86岁的老年患者发生颅内出血，未见过敏性休克。此结果与其它溶栓药物相比，显示出了较强的临床应用前景。为进军国际市场和通过美国FDA认定，r-SK目前正在进行临床IV期研究。

使用r-SK治疗AMI时，应注意以下问题：①及早用药：一般AMI发病6小时以内（部分患者可在12小时以内）用药。诊断主要依靠心电图相邻两个导联的ST段抬高（肢体导联ST段抬高≥0.1mv，胸前导联ST段抬高≥0.2mv）。不应等待CK或／和CK－MB确诊再行溶栓。②用时：将150万IUr-SK溶解于5％葡萄糖液100ml中，0.5～1小时静脉滴入，可以匀速滴入，也可先慢后快。③同时嚼服阿司匹林0.3g／d，1周后改服0.1～0.15g／d，1个月后根据血小板功能状况确定阿司匹林用量。④一般不同时使用抗凝药物，如果患者存在高凝状态，可在r-SK用药结束后12小时使用抗凝药物。⑤使用前不必做皮试，一般不使用激素。⑥首次用药后5天至半年内不能再次使用该药。⑦既往对SK或r-SK过敏者不能使用。其它同AMI的溶栓治疗原则。

1.2脑梗塞虽然急性脑梗塞的溶栓治疗仍在探讨之中，但从病因治疗的原则出发，溶栓才是解决问题的根本方法。脑梗塞的发病绝大多数是由于血栓形成或血栓栓塞所致，如果血栓不能消除，其它的治疗方法只能治标，不能从根本上解决问题。

根据动物实验及临床使用的结果，r-SK治疗脑梗塞的最佳剂量应为100万IU左右，而不是150万IU。国外报道，用150万IU的SK治疗急性脑梗塞时出现脑出血发生率较高、死亡率增加等问题，原因可能与剂量有关。根据我们的观察，100万IU的r-SK治疗6小时以内的急性脑梗塞是安全有效的，与常规治疗组相比，死亡率明显下降，生活质量明显提高。如何使用r-SK治疗超早期急性脑梗塞，值得进一步研究。治疗急性脑梗塞时应注意：①发病6小时以内，CT未出现梗塞灶并排除脑出血时用药；②用时将50万～100万IU加入5％葡萄糖液100ml中；③患者应无溶栓药物使用禁忌症，用药时血压须低于21／13kPa；④一般不同时使用抗凝和抗血小板药物。

1.3其它血栓病急性肺栓塞、急性下肢动静脉血栓形成、门静脉和肝静脉血栓形成等均可使用r-SK治疗，剂量为50万～150万IU。

1.4脑出血以往的治疗方法主要有内科保守治疗、定位穿刺抽吸引流血肿和开颅清除血肿。近期研究认为，对于不适合内科保守治疗的患者可使用小骨窗开颅部分血肿清除，结合血肿腔内注入r-SK液化血块引流的技术，效果和安全性均佳。需注意的问题是每次使用最佳剂量为50万IU，每天1次，共用3～7次；每次需同时将自体血浆1ml注入血肿腔，目的是为了提供充足的纤溶酶原。

2重组人组织纤溶酶原激活物（rt-PA）

rt-PA自从80年代起用于治疗AMI后，获得了很大的成功。随着几个数万例的国际多中心治疗AMI临床研究的结束，发现rt-PA并未象起初想象的那样在血管再通率和出血副作用等方面明显优于普通SK。脑出血和再梗塞的发生率甚至明显高于SK。在美国，rt-PA大有被新一代t-PA突变体Reteplace取代之势。在国内，由于人种的差异，传统治疗AMI的剂量100mg正在逐步降低为50mg，疗效并未明显下降。50mg rt-PA治疗AMI的具体用法为先静注8mg，继而90分钟静滴42mg。

1992年，MoriE等报道了使用不同剂量rt-PA治疗急性脑梗塞的疗效和不良反应的发生情况。他们认为接受rt-PA治疗的患者神经功能的恢复比对照组好，而且神经功能的恢复与血管再通有密切关系。1995年12月，美国国立神经病与脑血管意外研究所和基因工程公司（Genentech）联合进行了rt-PA治疗急性脑梗塞随机、大样本的对照研究。结果发现在治疗3个月后，50％的患者没有或仅有轻微的致残，对照组仅38％有相似疗效。3个月时的病死率，r－tPA组为17％，对照组为21％。据此，1996年初，美国FDA批准rt-PA可用于治疗3小时以内的急性脑梗塞，为急性脑梗塞的溶栓治疗亮起了绿灯，同时也为努力探讨溶栓治疗急性脑梗塞的临床学家们坚定了信心。rt-PA的使用剂量为0.9mg／kg，最大剂量不超过90mg。

3瑞普激酶（r-PA）

r-PA是rt-PA单链去糖基缺失突变体，保留了t-PA的KningleⅡ区和蛋白酶区，这两个功能区具有较好的溶栓作用。r-PA与血浆中的纤维蛋白结合力较低，故能在循环血液中保持较高的浓度，使更多的r-PA得以进入血栓中，从而发挥溶栓作用。r-PA与血中纤维蛋白的结合是可逆的，它可再分离出来进入血栓中提高溶栓疗效。r-PA溶解陈旧性血栓的能力较低，不易将封闭血管壁损伤处的陈旧性血块溶解，这也正是它能减少出血并发症的原因。r-PA半衰期为18分钟，比rt-PA慢4.3倍，但溶栓作用增强5.3倍。

r-PA治疗AMI的推荐剂量为2千万U，分两次静注，相隔30分钟。给药后60分钟作用明显，90分钟溶栓作用达高峰。出血性脑卒中的发生率为0.77％，高于SK的0.37％。

4重组葡激酶（r-Sak）

成熟的葡激酶含有136个氨基酸，为单链多肽结构，分子量约15000，是目前分子量最小的溶栓药物。在纤维蛋白表面，a₂抗胰蛋白酶（a₂AP）对葡激酶的抑制速度是流动血液的1／100。因此，葡激酶的溶栓作用具有很高的特异性。正是由于这两个特点，葡激酶不仅对富含血小板（PRP）血栓的溶解作用较强，而且可以制成口服制剂，用于血栓病的预防。

初步临床实验表明，r-Sak治疗AMI和周围动脉血栓的血管再通率在80％左右，可以与rt-PA和RSK媲美，而且对血浆纤维蛋白原、纤溶酶原和a₂AP均无明显影响，出血和过敏反应的发生率极少。r-Sak的试用剂量为30分钟内静滴10～20mg。

其它的基因重组溶栓药物还有TNK-tPA、PA（Lanoteplase）、重组单链尿激酶纤维蛋白溶酶（rSCUPA）等。这些药物临床使用较少，有的尚处于临床前期实验阶段。