肺血管结构重建在肺高压形成中的作用越来越受到人们的关注，而内皮血管肽及血小板衍生生长因子（PDGF）在肺血管结构重建中起着不可忽视的作用。现综述如下。

1内皮血管肽与肺血管结构重建

肺血管结构重建以肺动脉平滑肌细胞增殖、肥大、无肌型动脉肌型化为特点。正常情况下平滑肌细胞（SMC）处于收缩表型和静止状态，通过细胞收缩维持血管张力，但在各种刺激因素和生长因子作用下，平滑肌细胞由收缩表型转变为合成表型和增殖状态，导致血管壁增厚^［1］。

1.1内皮素与肺血管结构重建内皮素（ET）由21个氨基酸组成，是目前所知作用最强、持续时间最久的缩血管物质及促血管平滑肌细胞有丝分裂原。ET有三种异构肽，即ET-1、ET-2、ET-3。其缩血管作用ET-1＞ET-2＞ET-3；ET-1主要由血管内皮细胞合成和分泌，缩血管作用最强。并发现有ETA、ETB、FTC三种ET受体，血管壁上主要分布ETA受体，可特异性与ET-1结合，介导血管收缩和平滑肌细胞增殖；ETB则位于内皮细胞，参与内皮细胞释放EDRF（内皮衍生的血管舒张因子）和血管舒张反应。肺动、静脉等的内皮细胞具有内皮素mRNA，可以表达和合成ET。Yoshibayashi等^［2］发现先心病肺高压患儿血浆ET-1浓度升高，其肺静脉ET-1浓度高于肺动脉（说明肺循环内ET的净产量增加），肺动脉处高于右心室（可能是心腔内左向右分流所致），且肺静脉处内皮素浓度与肺动脉压力成正相关。该实验表明先心病肺高压时肺脏分泌ET量增加，与肺动脉压力成正相关。先心病伴肺动脉高压者的肺血管组织内，尤其在肺血管中膜增厚及内膜纤维化处，ET含量增加。该处ET-lmRNA表达增强。免疫组化研究发现肺小动脉ET-1染色加深，提示左向右分流先心病患者内皮素产生的增加可导致肺血管的中膜增厚和内膜增生。先心病肺高压患者术后血浆ET-1水平较术前明显下降，术后1年肺小动脉造影发现肺小动脉分支较术前明显增多^［3］。

ET-1是一种作用很强的促有丝分裂原，其促进平滑肌细胞增殖是肺血管结构重建的重要机制之一。ET-1对体外培养的SMC有剂量依赖的增殖作用；³H-TdR掺入实验表明ET-1能显著增加静息期平滑肌细胞DNA含量；肺动脉内静注ET-1后可致肺小动脉SMC肥大、增殖，无肌型动脉肌型化，表明ET对平滑肌细胞的增殖具有正相调节作用。

ET促SMC增生的信息传递途径为：ET与平滑肌细胞膜上的ETA受体特异性结合，ETA与GTP调节蛋白偶联，继而与细胞膜上的磷脂酶C偶联，催化细胞膜上的磷脂酰肌醇-4，5-二磷酸（PIP₂）水解为三磷酸肌醇（IP₃）和甘油二酯（DG）。IP₃可促使肌浆网、线粒体中的Ca^2＋释放；DG激活蛋白激酶C（PKC），二者共同使底物蛋白磷酸化，进而激活原癌基因c-fos，c-myc等使其编码核调节蛋白FOS，MYC，二者与染色体DNA特异性结合，诱导DNA复制，促进细胞增殖。

研究发现ETA受体拮抗剂可阻断ET-1诱导的培养SMC的增值。体内实验证明ETA受体拮抗剂BQ₁₂₃，BQ₁₅₃，BM-182874等可使肺高压动物的肺动脉压及肺血管阻力下降，肺动脉肌型化减轻^［4］。其机制可能是BQ₁₂₃等可竞争性的与ETA受体结合，阻断了Ca^2＋动员及底物磷酸化，从而延缓了DNA复制及SMC增值。还发现前列环素、左旋精氨酸（L-Arg）、一氧化氮（NO）、降钙素基因相关肽、川芎嗪等内皮素效应拮抗剂也部分的抑制ET-lmRNA表达，抗衡ET-1的生物效应，抑制肺血管重建。

1.2NO与肺血管结构重建目前认为内皮衍生的舒张因子（EDRF）就是NO。NO可通过对抗缩血管物质的作用舒张肺血管，还可抑制肺动脉SMC增殖，其舒血管作用对维持肺血管的张力具有重要意义。一般认为凡是引起肺血管收缩的因子，都能促进肺动脉平滑肌细胞增殖，而引起肺血管舒张的因子，都能抑制肺动脉平滑肌细胞的增殖。研究发现，持续性肺动脉高压新生儿肺组织NO合成酶（NOS）活性、NOSmRNA表达及NO含量均下降，提示NO舒血管作用减弱可能是低氧性肺血管反应增强的一个重要原因。其机制可能是低氧抑制了内皮细胞NOS的表达及活性；或抑制了平滑肌细胞内鸟苷酸环化酶（SGC）的活性。NO释放剂硝普钠（SNP）可剂量依赖地抑制肺动脉平滑肌细胞的DNA合成。Cregg等发现先心病重度肺高压患者术后持续吸入NO（20～25PPm）24h，平均肺动脉压下降3.33kPa，将NO吸入浓度降至5PPm时，可维持降压效果，停止NO吸入后，肺动脉压急剧上升，但低于吸入前水平，说明吸入NO的降压作用维持时间短暂。而吸入NO加静注L-Arg可大大延长NO的降压时间^［5］。继发性肺高压大鼠吸入外源性NO后其肺血管阻力、肺动脉压下降，血浆cGMP水平升高，肌型肺动脉比例数减少。肺动脉高压可能与NO释放减少有关。

NO扩张肺血管的机制：内源性NO主要是由内皮细胞中L-Arg在NOS作用下合成的。NO为水性亲脂物质，可直接快速扩展到邻近的血管平滑肌中，与细胞内鸟苷酸环化酶的血红素部位结合（可能为NO受体），通过刺激水溶性鸟苷酸环化酶产生环化磷酸鸟苷（cGMP），使细胞内钙下降而产生血管舒张作用。NOS具有三种异构体形式：内皮型、神经元型和巨噬细胞可诱导型（iNOS）。其中内皮型和神经元型又称为结构型（cNOS），是钙依赖性异构体，存在于血管内皮细胞、血小板、心内膜、中枢及外周神经元上，上述组织受生理刺激时，可短暂释放NO。而iNOS则为钙非依赖性异构体存在于内皮细胞、血管平滑肌细胞等，需要四氢生物喋呤及其它协同因子的作用诱导活性。被细胞激肽酶激活而表达，iNOS一旦被激活，其活性远远大于cNOS，并可长时间合成NO。

2PDGF与肺血管结构重建

PDGF是一种调节细胞增殖的多肽类物质，分子量为3000，参与肺高压形成的多个环节（细胞转化、增殖、迁移等）。在凝血过程中由血小板释放入血。当致病因素作用于血管壁上，血管内皮受损，释放PDGF引起SMC及其前体增殖。

PDGF有三种二聚体：PDGF-AA、PDGF-AB、PDGF-BB，单核巨噬细胞系统、内皮细胞、血管平滑肌细胞等均可合成、释放PDGF。Rothman等^［6］用自建的肺动脉平滑肌细胞（PASMC）系观察PASMC、凝血酶和PDGF反应，发现凝血酶在实验第3天促进PASMC蛋白合成增加1倍左右，但细胞数目无明显增多。PDGF引起PASMC倍增时间为5天，而细胞蛋白含量增高不显著。认为：PDGF为细胞增殖因子，凝血酶为细胞肥大因子，两者协同作用使PASMC从收缩表型转变为增殖旺盛的合成表型。国内研究发现PDGF-BB即能促进兔肺动脉平滑肌细胞DNA的合成增加，使细胞数量增多，又能促进其蛋白质合成增加，使细胞体积增大^［7］

PDGF主要有4种传递途径，即内分泌、旁分泌、自分泌、可溶性PDGF被分泌后，以稳定的形式粘附到细胞外基质，然后作用于靶细胞。PDGF诱导DNA合成和细胞生长分化可能通过以下过程：①PDGF与靶细胞受体特异结合；②活化的膜受体激活细胞内的某些物质，如底物蛋白磷酸化；③细胞内生长信息的传递，如G蛋白、IP₃的信使作用；④细胞核内一些基因的活化，包括与细胞增殖有关的基因。如c-fos、c-myc、c-jun等。

PDGF促SMC增殖的作用机制：PDGF与细胞膜上的受体结合后，形成PDGF-受体复合物，激活膜上的蛋白激酶（酪氨酸激酶（TK），蛋白激酶C），前者使生长因子传递到细胞核内。后者通过激活调节蛋白而激活膜上的磷酸二脂酶，使膜二磷酸磷脂酰肌醇裂解为IP₃和二酰基甘油，后者与IP₃所释放的Ca^2＋一起激活蛋白激酶C，使胞浆蛋白磷酸化，磷酸化的胞浆蛋白触发核调节蛋白产物如FOS和MYC。c-myc和c-fos基因的mRNA可在数分钟内出现在细胞浆内，与DNA的特异性位点结合，调节基因转录，引起细胞增殖。

参考文献

1，Thyberg J.Differentiated properties and proliferation of arterial smooth muscle cells in culture.Int Rev Cytol，1996，169：183～205.

2，Yoshibayashi M，Nishioka K，Nakao K，et al.Plasma endothelin concentrations in patients with pulmonary hypertension associated with congenital heart defect.Circulation，1991，84：2280～2285.

3，Komai H，Euriot MJ，Adatia IT et al.Increased plasma levels of endothelin-l after cardiopulmonary bypass in patients with pulmonary hypertension and congenital heart disease.J Thorac Cardiovasc Surg，1993，106：473～478.

4，Kirchengast M，Munter K.Endothelin-1 and endothelin receptor antagonists in cardiovascular remodeling.Proc Soc Exp Biol Med，1999，221（4）：312～325.

5，Cregg N，Casey W.Repair of ventricular septal defect in a child with severe pulmonary hypertensionresponse to inhaled nitric oxide.Paediatr Anaesth，1997，7（3）：255～258．

6，Rothman A，Wolner B，Button D et al.Immediate-early gene expression in response to hypertrophic and proliferative stimuli in pulmonary arterial smooth muscle cells.J Biol Chem，1994，269：6399～6405.

7，杜志强，冉丕鑫，钟南山，等．血小板生长因子（PDGF-BB）刺激体外培养的兔肺动脉平滑肌细胞DNA和蛋白质合成.中国应用生理学杂志，1998，14（1）：50～52．