弥漫性泛细支气管炎(Diffuse Panbronchiolitis，DPB)是一种病因不明的具有独特临床和病理学特点的疾病，主要见于东亚地区。1969年首先由日本学者本间、山中、谷本等人提出^［1］，其病变主要表现为两肺呼吸性细支气管区域的慢性炎症，肺泡一般没有明显的损伤^［2］，因其对红霉素治疗的良好反应，而越来越受到临床上的重视。

DPB的诊断依据包括两方面。主要依据包括：①临床表现：慢性咳嗽咳痰，劳累性的呼吸困难。②同时合并慢性副鼻窦炎。③X线表现：胸片表现为双下肺野的网状、结节状阴影；高分辨率CT(HRCT)表现为小叶中心分布的结节状阴影，线性分支状阴影及肺外带低密度阴影。次要依据包括：①体征：DPB病人胸部听诊可听到湿性罗音，可有干罗音或高调喘鸣音。②血气及肺功能：DPB的肺功能检查表现为阻塞性和/或限制性通气障碍，FEV₁低于预计值的70%，但弥散功能很少改变。动脉血氧常低于80mmHg(1mmHg＝0.133kPa)。③实验室检查：可有血冷凝集试验(CHA)效价升高，经治疗后效价可降低^［3］。

关于其病因的研究主要集中在以下几个方面：①遗传易感性。②风湿性疾病。③病毒感染。但目前对于其病因学研究尚无定论。

在应用红霉素治疗DPB以前，这种疾病的预后不良。10年生存率为73.1%～78.1%，而合并绿脓杆菌感染后其生存率仅为12.4%～21.9%。抗生素及激素等药物应用后生存及死亡率均无明显改善。工藤等人发现小剂量(400mg～600mg/日)、长期(至少6个月)使用红霉素可使死亡率明显下降，尤其在老年患者中更为明显^［4］。即使是病人合并绿脓感染亦有效。其他大环内酯类抗生素如：克拉霉素、罗红霉素、阿奇霉素亦被报道对治疗DPB有效。关于红霉素的停药标准，一般认为要坚持应用2年以上，并在临床症状(尤为脓性痰)缓解、X线示弥漫性结节影基本消失，肺功能测定，可见第一秒用力呼气容量(FEV₁)，肺活量(VC)和动脉血氧分压(PaO₂)改善，且支气管肺泡灌洗液(BALF)中粒细胞比例下降后方可考虑停药^［5］。

由于红霉素在痰及血浆中的浓度低于流感及绿脓杆菌的最低抑菌浓度，故其抗菌作用显然并非DPB治疗有效的决定因素。目前的研究发现其作用机理主要集中在以下几个方面：

(1) 抗菌作用的补充

除红霉素的抑菌作用外，研究表明红霉素及其衍生物对绿脓杆菌的生物膜形成有抑制作用，克拉霉素、罗红霉素、阿奇霉素亦有很强的细胞穿透作用，从而实现细胞内抗菌作用。研究还发现红霉素与人体粒细胞接触后，可使细胞对细菌的吞噬作用增强，从而进一步增强了红霉素的抗菌作用。

(2) 对中性粒细胞的作用

体外实验显示红霉素可抑制由人工合成的趋化因子(FMLP)所致的中性粒细胞的氧自由基的产生和钙离子的内流。当支气管上皮和中性粒细胞共同培养时，应用红霉素可使内皮细胞所产生的一氧化氮(NO)提高，从而减少内皮的损伤。其作用机制可能与增强环磷酸腺苷(cAMP)激酶功能有关^［6］。在体内的研究亦显示在低浓度(0.5～1mg/ml)下，红霉素即可抑制中性粒细胞的氧自由基的产生及粒细胞的趋化。同时红霉素可明显抑制人体外周血中中性粒细胞粘附因子Mac-1抗原的表达，因而减轻了慢性肺疾病的局部损伤^［7］。

(3) 对细胞因子的作用研究

在应用博来霉素致小鼠肺纤维化的对照实验中，红霉素可有效的抑制肺泡巨噬细胞所产生的肿瘤坏死因子(TNF-α)和血小板生长因子(PDGF)，同时减少胶原的沉积，从而改善肺部炎症及纤维化^［8］。同时，红霉素也抑制IL-6在人体支气管上皮细胞的表达。Takizawa等人对比了多种抗生素对正常及变异的人体支气管上皮细胞的IL-8表达的作用后发现，在治疗学和非细胞毒性的浓度下，红霉素及克拉霉素具有独特的mRNA水平的抑制IL-8的释放作用。而其他抗生素，包括十六环的大环丙酯类抗生素如：交沙霉素均无此作用^［9］。另有学者研究：DPB病人的第4对染色体上的IL-8及其他化学因子的基因特殊表达亦可能是导致DPB肺部损害的因素之一^［10］。

(4) 对淋巴细胞的作用

在与健康人的对照研究中，DPB病人BALF中CD3^＋γ、δ^＋的细胞绝对数明显增加，经长期红霉素治疗后其数目显著下降。进一步研究显示DPB患者BALF中CD8^＋HLA-DR^＋的比例和数目均升高，且主要为CD8^＋、CD11b^-的细胞毒性T细胞。经红霉素治疗后可明显下降。CD4^＋细胞也升高(主要是CD4^＋、CD29^＋T细胞)，但治疗后总数没有明显改变。外周血中，CD8^＋HLA-DR^＋细胞也升高，经红霉素治疗后可下降。同时肺组织中CD3^＋的粘附因子CD11a/CD18和CD4^＋的粘附因子CD49d的表达增强。提示DPB病人气道内T细胞增多可能与粘附因子增加有关，同时表明红霉素具有直接和间接的抑制细胞毒性T细胞的作用^［11］。另有报道经红霉素治疗后可增加自然杀伤细胞的活性，从而缓解炎症、改善临床症状。

另外，红霉素还可以减少呼吸道糖蛋白的分泌，并可通过抑制IL-8达到抑制呼吸道的杯状细胞的作用，从而减少呼吸道的分泌物，缓解临床症状^［12］。

参考文献

1，yamanaka A, Saeki S, Tamura S, et al. The problems of chronic obstructive pulmonary disease: especially concerning about diffuse panbronchiolitis (Japanese). Naika 1969,23:442-51

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3，Azuma A, Kudoh S. Diffuse panbronchiolitis: DPB. Nippon Rinsho 1999 Sep, 57(9):2123-7

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9，Takizawa H, Desaki M, Ohtoshi T, et al. Erythromycin modulates IL-8 expression in normal and inflamed human bronchial epithelial cells. Am J Respir Crit Care Med 1997,156:266-71

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(20000105收稿)