人体生理机能及物质代谢方面的变化均呈一定的节律性。生物节律是生命活动的基本特征。生物节律是极其广泛的，就人类而言，从系统、器官、组织水平到单个细胞，乃至各种亚显微结构都有生物节律。机体的各种生理功能、生化过程、治疗作用、不良反应等皆随时间推移而呈节律性变化，由此产生了时间药理学和时间治疗学，因此运用药动学的有关理论知识制定合理的给药方案，对提高药物疗效，降低不良反应具有重要的临床意义。

1.机体的生物节律

1.1机体的生物节律：人体的机能活动、生长繁殖及其某些微细的形态结构，在长期的进化过程中形成与外界环境相适应的各种生物节律。短日节律(ultradian)，周期时间小于0.5小时，如呼吸、脉搏的节律变化；昼夜节律(circadian)，周期时间在20～28小时，如人的睡眠、体温、血压的变化；长时节律(infradian)，周期时间超过28小时以上，其中包括近周节律，近月节律，近年节律等。

1.2昼夜节律：通常研究人的药物疗法，往往研究24小时以内的机体功能和药物代谢，因此考虑机体功能周期的治疗多称为Circadian疗法。现已证实，位于丘脑下部的视束上核具有生物钟的作用。它通过各种神经介质和松果体分泌的抗黑变激素，在2小时明暗交替下刺激视束上核，使机体保持24小时的功能周期。生物钟的研究成果为时间生物学、时间药理学提供了坚实的理论基础。人体的生化功能如血压、心律和糖皮质激素分泌的昼夜节律性变化早已被人们所认识。近年发现血小板的聚集性^［2］、冠状动脉的血流量等在动物或人体上也呈现明显的昼夜节律变化。

2.药动学与时间反映性的昼夜节律

2.1药动学昼夜节律：药物的生物利用度、血药浓度、代谢或排泄等，都有其本身的昼夜节律性变化。现已证实血清蛋白、游离脂肪酸可使药物的分布呈昼夜节律差异，肝药酶活性、尿和胆汁排泄的昼夜节律可使药物在体内代谢和排泄呈现相应的昼夜节律性变化。口服药物的吸收受到进食时间、进食量、胃内容物、胃液pH及消化液分泌等因素的影响，而且这些因素均已证实有昼夜节律性变化，其差异必然影响到药物的药动学过程，最终将导致血药浓度的昼夜变化。如消炎痛07∶00服药所得到血药浓度峰值较其他时间给药的血药浓度峰值的平均数要高20%，而19∶00服药最低^［1］。

2.2时间效应性昼夜节律：时间效应性是指机体在不同时间对药物反应的差异。某一生物系统对某种药物在昼夜某一时间高度敏感，而在其它时间则反应较差，呈现生物周期性变化。有人于前臂注射利多卡因，07∶00组给药其局麻作用可维持20分钟，而15∶00组给药可维持52分钟，而03∶00组给药又降至25分钟。^［1］。

2.3时间毒理学的昼夜变化：药物毒性方面也呈现明显的昼夜节律性变化。如茶碱对小白鼠的毒性在00∶00～04∶00最小，而在12∶00～16∶00时最大。相同剂量(190mg/kg)的苯巴必妥，在14∶00腹腔注射，可使全组大白鼠死亡，而于23∶00～01∶00注射，全组大白鼠存活。

3.抗肿瘤药物时间药理学基础研究

3.1靶组织的昼夜节律：抗癌药物的靶组织不仅是癌细胞，正常细胞也可能成为其作用目标。

3.1.1正常细胞的昼夜节律：掌握正常细胞的昼夜节律对避免抗癌药物的毒性非常重要。如能了解正常细胞DNA合成的昼夜节律，就可以避开正常细胞DNA合成的高峰时间，使用抑制DNA合成的抗癌药物，减轻药物的毒性。有报告称，将DNA合成作为参数，口腔粘膜高峰为20∶00，直肠粘膜为07∶00，骨髓为12∶00～16∶00或12∶00～20∶00^［4，5］。

3.1.2癌细胞的昼夜节律：掌握癌细胞的昼夜节律对于增强抗癌药物的作用具有重要作用。将DNA合成作为参数，卵巢癌的高峰为11∶00～15∶00，肺癌为06∶00～12∶00或00∶00～06∶00，头颈部癌为10∶00。因此结合上述时间应用抑制DNA合成抗癌药物，可增强药物的疗效。但同一癌组织存在多种癌细胞，可以推测癌细胞的昼夜节律较正常细胞复杂。由此可见，了解每个癌症患者的昼夜节律，可以充分发挥抗癌药物的作用^［5］。

3.2常用抗癌药物时间药理学：包括人在内的生物的激素分泌和酶的产生都具有昼夜节律，且已知与药物代谢有关的酶也有昼夜节律，从而导致药物的药代动力学存在很大变化。根据其昼夜节律研究药动学变化的药理学，即时间药理学。国外就常用的抗癌药物已在基础方面研究有很多数据和试验。

卡铂(CBP)：荷S180瘤小鼠，腹腔注射给药，02∶00时(动物活动期)给药动物死亡率最低，14∶00时(动物睡眠期)给药死亡率最高(p＜0.01)，02∶00时用药小鼠平均存活时间最长，14∶00时最短，且02∶00时用药动物外周血白细胞下降率显著低于其他组，说明此时用药对骨髓毒性较低。

顺铂(CDDP)：荷瘤小鼠，CDDP的最低毒性时间是在活动末期(06∶00时)，此时给药对胃肠道及肾脏毒性较其他时间小，疗效较好，如肿瘤抑制率、完全缓解率和治愈率均各比一日内其他时间点给同样剂量时高。

阿霉素：艾氏腹水瘤小鼠，每天19∶00时给予阿霉素，连续给药后的平均存活时间(以50%鼠死亡时间计)比未治疗鼠长48天，但在07∶00时给药组接受同样治疗后，荷瘤鼠死亡甚至比未治疗组还早，可见小鼠对阿霉素的耐受性呈显著的昼夜节律性。另有报导，18∶00时给予阿霉素，毒性最小，而肿瘤抑制率，完全缓解率均各比一日内其余时间点给予同样剂量时高。

博莱霉素(BLM)：大鼠于昼夜四个不同时间点分别静脉注射博莱霉素，其t1/2、AUC于06∶00时给药组最高，表明博莱霉素的体内过程具有显著昼夜节律性。

长春新碱：大鼠分别于昼夜四个不同时间点静脉注射长春新碱后发现，其t1/2、AUC值在06∶00时给药组，大大高于一天中其他时间点，24∶00时给药t1/2和AUC分别是一天内各时间点给药组中最低值。

5—氟尿嘧啶(5—Fu)：给荷13762NT腺癌鼠施用5—Fu，每日活动期和睡眠时间给药比其余时间毒性要低，且效力较高，此时给药最为安全。

甲氨喋呤(MTX)：大鼠静脉注射MTX2mg/kg，分别于昼夜四个点给予MTX，结果表明，06∶00时给药组血中药物最高浓度(Cmax)、半衰期(t1/2)、曲线下面积(AUC)都明显高于其他时间点测定参数值；相反，24∶00时组相应指标均为最低值。由此可见，MTX06∶00时给药毒性最大，24∶00时给药毒性最小，但24∶00时给药效应也最小，可能与MTX的Cmax、t1/2和AUC的昼夜节律相关，因此选择12∶00至20∶00时之间给药较为适宜。

另外柔红霉素、强的松龙、阿糖胞甙、马利兰等均有相关研究的基础和数据结果的报道。

了解以上常用抗癌药物的时间药理学，我们可以根据机体自身的生物节律，选择合适的用药时机，以期达到最大疗效，最小毒性，提高疗效，改善病人生活质量^［6］。

4.抗癌药物时间药动学在临床上应用现状

肿瘤病人在化疗过程中的昼夜节律性变化的实验室和临床数据可通过抗癌药物动力学、药物的毒性及耐受性、药物的抗癌活性等因素测定值而了解。临床上发现，抗癌药物在不同时间内应用，其药物的疗效或耐受性随昼夜节律变化而波动，其波动范围可达50%或更多，这一概念可称为时辰效力或时辰耐受性，但肿瘤病人的昼夜节律系统与正常人明显不同，其特点是幅度衰减、时相改变和周期改变，尤其是晚期病人更为明显，其节律变化也因肿瘤类型、生长速度和分化水平而异^［8，9］。将每一个病人的日周期节律绘制成图，以显示其节律改变的范围和特点，然后根据药动学参数找出所用化疗药物毒性表现最低、疗效表现最高的时间，根据个体化特点指导用药，不但可获高效，而且还能使病人的耐受性提高，将时辰药理学的理论引入肿瘤化疗中，从而开拓了时辰化疗这一研究新领域。现已证明：草酸铂(L—OHP)16∶00用药疗效高于08∶00用药，而5-Fu最高血药浓度出现在19∶00～07∶00；ADM，DDP也用于时辰用药，据报道可使剂量强度提高到45%^［10］。

时辰化疗临床应用研究，Levi等人^［11］做的以转移性结肠癌为治疗对象的研究比较出色。先通过动物实验明确药理学上的问题，再通过临床的脉冲静注，连续静注探讨药物代谢动力学，由药物动力学决定药物的时间调节过程，最后将时间调节法用于人体，将5-Fu600mg/m².d、LV300mg/m².d、L-OHP2020mg/m².d三者联合应用，以恒定静脉给药法(每天10∶00同时三种药物持续静点24小时，共5天)、时间调节法(L-OHP始于10∶00至22∶00结束，5-Fu和LV始于22∶00至次日10∶00结束，共5天)给药，比较其治疗效果，时间调节法的有效率和中位生存时间分别为53%和19天，而恒定静脉给药法分别为32%和14.9个月，两者有明显差异。关于副作用，时间调节法的口腔炎的发生率较恒定静脉给药法明显低，但末稍神经疾病的发生率明显高，腹泻和皮炎的发生率两者没有差异。从药物使用量看，5-Fu在时间调节法中可大量使用，L-OHP在两者中没有差异。另外，Weerts JM等^［12］对32例晚期SCLC病人首次采用5-Fu+FA+CDP的时辰化疗，方法同上，结果全部病人均能耐受化疗，血液毒性和消化道毒性分别为7%和7.8%。还有人对40例睾丸肿瘤和40例卵巢癌病人进行对照性研究：将80例病人随机分<