个体的发育取决于两个相互作用着的因素——遗传因素和环境因素。个体 间的遗传成分或称基因组是在受精时建立起来的，尔后基因和环境(包括内环境和外环境)复 杂的相互作用构成个体的发育。尽管基因一般保持不变，但环境的经历持续不断地变化着， 甚至可能通过突变，或称基因的遗传性变异而改变基因组。有些遗传成分可能存在于所有的 疾病中，但其范围则各不相同。例如，细菌性疾病被认为是纯环境性的，然而男性对多数细 菌性疾病的敏感性较女性略大些。相反，诸如唐氏综合征(先天愚型)和苯丙酮尿症之类的疾 病是由特异的遗传缺陷引起的，环境只起着比较小的作用。

临床上应用药物是为了达到治疗目的，为此在作用部位必须有适当的药物浓度，以获得并维 持一定的药理的反应。要成功地获得适当的药物浓度，就必须考虑病人的临床情况、疾病的 严重程度、有无其它并用药物及遗传变异因素。由先天性因素引起的药物反应差异即是药物 遗 传学反应，其中许多反应是难以预料的，且能造成不良反应。药物遗传学反应可分为直接或 间接反应两种。

直接药物遗传学反应仅有很少临床病例被确认，即异常药理效应直接与特定组织或受体位点 的遗传性功能改变有关，主要有(1)降低华法林活性：某些个体在应用治疗量的华法林后表 现出非常低的抗凝血活性，要产生期望的药理效应所用剂量要高达正常量的20倍。这些个体 生物转化作用并无异常，可是由于华法林和其受体相结合的亲和力降低所致。(2)恶性高热 ：在并用肌肉松驰剂和吸入性全身麻醉药(最常用的为琥珀胆碱和氟烷)后，某些病人(约为1 ：20，000)出现威胁生命的体温升高。肌肉强直通常是首先出现的体征，其它症状(除了高 热以外)有心动过速、心律失常、酸中毒和休克。其机制可能是和氟烷引起骨骼肌肌浆网中 钙活性增强有关，敏感病人骨骼肌组织对钙呈现高反应性。结果钙引起生物化学反应加速， 引起极端的肌肉收缩和代谢率加快。

间接药物遗传学反应是生物转化速度改变和酶水平异常低下使药物产生的意料不到的治疗效 应和中毒作用，可分三个方面：(1)降低生物转化作用：在酶水平上改变的病人对某些药物 的不良反应更易发生，且可在较低治疗剂量时发生，包括慢乙酰化作用、血浆假性胆碱酯酶 缺乏、弱异喹胍羟化代谢作用。慢乙酰化者服用常规剂量时即易于发生不良反应，如周围神 经炎(异烟肼)、红斑狼疮(肼苯哒嗪、普鲁卡因胺)、镇静和恶心(苯乙肼)。此外血浆假性胆 碱酯酶缺乏的人(约1：2500)对琥珀胆碱灭活能力减弱，当应用常规剂量时，可引起呼吸肌 麻痹时间延长。还有在北美和欧洲白种人中约有5%～10%表现对异喹胍氧化性生物转化能力 减弱。降低多种药物的羟化作用可引起异常大的治疗反应(如用美托洛尔或噻吗洛尔时出现 异常高度的β阻断作用)，或比预期更高的毒性(用去甲替林和苯妥英钠出现过度的中枢神经 系统抑制)。(2)加速生物转化作用：生物转化能力增加的病人需要的治疗量较正常量为高， 这些病人对某中毒效应更敏感。包括快乙酰化作用、非典型乙醇脱氢酶。快乙酰化者按每日 需要量计，需要更大剂量的异烟肼以获得期望的治疗反应，且由于乙酰肼的积累也更可能发 生肝脏毒性。乙醇脱氢酶是乙醇生物氧化过程中一个重要的酶，能使乙醇氧化为乙醛。大约 占日本人口中85%存在着一种非典型的乙醇脱氢酶，这种酶的催化作用比正常酶快5倍，这样 的人饮用乙醇后能导致乙醛累积，引起广泛的血管扩张、面部潮红、以及代偿性心动过速。 其他 亚洲人也有类似的现象。(3)酶缺乏：各种酶水平的不足可以使药物引起的毒性发生率增高 ，包括葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏和谷胱甘肽合成酶缺乏。正常时，葡萄糖-6-磷酸脱氢酶能 使辅酶Ⅱ(NADP)转化成还原型辅酶Ⅱ(NADPH)，后者与谷胱甘肽还原酶一起使氧化型谷胱甘 肽(GSSG)还原成谷胱甘肽(GSH)。足量的谷胱甘肽对红细胞具有保护作用——保护血红蛋白 的巯基及红细胞内含其他巯基的酶，并稳定红细胞膜，使它们免受氧化性损害。葡萄糖-6- 磷酸脱氢酶缺乏时，谷胱甘肽缺乏。葡萄糖-6-磷酸脱氢酶在红细胞还原反应中起着重要作 用，该反应对维持红细胞完整性是必不可少的，患有葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏的病人(包括 约10%黑种人)当给予氧化性药物如抗疟药、阿司匹林、丙磺舒或维生素K时可增加发生溶血 性贫血的危险；谷胱甘肽合成酶存在于红细胞和肝细胞中，和葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏一 样，红细胞谷胱甘肽酶缺乏者在服用氧化性药物后易于引起溶血性贫血。若肝细胞中这种酶 活性低下的话，该病人服用某些药物如对乙酰氨基酚和呋喃妥因后增加肝损害的危险。

某些人群由于遗传因素对药物非常敏感即存在特异质反应，某些人群由于遗传特征不同而对 药物有很高的耐药性。在环境因素一致条件下，药物反应的个体差异主要取决于遗传因素。 药物遗传学对指导临床合理用药有重要的意义。

一、乙酰化多型性与合理用药

一些含有芳香胺和肼的药物在体内需进行乙酰化代谢反应，最初发生在肝脏和肠粘膜，此反 应由N-乙酰转移酶催化。一般的说个体N-乙酰化能力由基因决定，每个人的乙酰化能力不同 ，这种遗传差别是由于胞浆液N-乙酰转移酶的不同。家系研究指出，在遗传上存在着乙酰化 多型性，有快乙酰化型和慢乙酰化型，其区别在常染色体基因。遗传表型慢乙酰化者，其 基因型是常染色体隐性纯合子(r/r)；而快乙酰化者，其基因型是显性纯合子(R/R)或中间型 杂合子(R/r)。N-乙酰化能力在人群中表现双峰或三峰分布的特性。日本人的慢乙酰化代谢 型者约为11%，台湾人、香港华人、新加坡华人中慢乙酰化型者为22%。据国内一项研究的检 测分型，270例病人快乙酰化型者占49%，慢乙酰化型者占26%。而白种人中慢乙酰化型者约 为50%。

在体内进行乙酰化代谢的药物有异烟肼、肼苯哒嗪、普鲁卡因胺、氨基导眠能、氨丙砜、一 些磺胺药物。乙酰化多型性对临床用药具有重要性。抗结核药异烟肼口服后迅速完全吸收， 1～2小时血浆中即可达到高峰浓度，药物能渗入全身各组织及体液，包括脑脊液和胸水中。 异烟肼在脑脊液内浓度约为血浆内药物浓度的20%，在胸水中浓度与血浆内浓度相近。起初 血浆和肌肉内的异烟肼浓度高于病灶组织；以后在一较长时间内药物蓄积在病灶中，其数量 可在于抑菌所需数量。异烟肼主要是N-乙酰化代谢的，异烟肼在服药后之浓度，则因病人的 乙酰化速度而异。服药后24小时内有75～95%的异烟肼自尿中排出，小部分为原形药，大部 分为代谢产物，主要是乙酰异烟肼，余为异烟酰、异烟酰、异烟腙等。在常规用药的情况下 ，乙酰化多型性对异烟肼疗效的影响不大；但慢乙酰化型病人肾功能不全时，血内异烟肼浓 度可能升高到中毒水平。

芳香胺和肼的N-乙酰化能力是不同的，同时反映在它们的药理学和毒理学方面。如上所述， 慢乙酰化者用异烟肼后血药浓度升高且持久，从而可引起多发性周围神经炎，其发生率可高 达23%，而快乙酰化者的发生率仅为3%。红斑性狼疮至少与35%种含有伯胺结构的药物有关， 这一类药物中最重要的芳香胺为抗心律失常药普鲁卡因胺，肼为血管扩张药肼苯哒嗪。慢乙 酰化者应用普鲁卡因胺和肼苯哒嗪易引起红斑性狼疮，慢乙酰化者比快乙酰化者有较高的血 药浓度，且由于这种毒性反应为浓度依赖性，在慢乙酰化者中更为常见和严重。一项前瞻性 研究表明应用普鲁卡因胺后红斑狼疮的发生率为29%，慢乙酰化者和快乙酰化者诱导抗核抗 体所需的时间分别为2.9和7.3个月，所需的普鲁卡因胺的一均总剂量分别为1.5和6.1g/kg。 另一项回顾性研究指出慢乙酰化者与快乙酰化者发生红斑狼疮的时间分别为12±5和48±22 月。结论是慢乙酰化者红斑性狼疮的抗核抗体的产生、临床症状的出现所需的累积剂量较低 、时间较短。临床上给予病人口服异烟肼、普鲁卡因胺、肼苯哒嗪时，一定要注意病人的乙 酰化代谢是快型还是慢型，通过分型之后，正确地调整用药剂量，减少药物不良反应的发生 。

二、氧化多型性与合理用药

很多药物的氧化代谢有遗传多型性，可以分为强代谢型和弱代谢型。弱代谢者对药物的药代 动力学和药效具有很重要的影响，主要表现在：(1)首过效应减弱，峰浓度和生物利用度增 加，药效增强，更易发生药物不良反应；(2)药物清除率降低，更易引起药物蓄积中毒；(3) 可能改变药物代谢途径，形成毒性代谢产物；(4)不能生成活性代谢产物，使治疗失败。研 究证明氧化代谢多型不仅存在种族差异，也存在个体差异。有的药物的治疗血浓度相差十多 倍。因此用药前需预测个体对药物的代谢情况，特别是在由遗传变异引起的药物的不正常反 应的家系，更需要进行这种预测，以防止药物不良反应的发生。

常见的异喹胍、美芬妥英羟化代谢多态性与其创建不少药物都有关系，对临床用药有很大的 影响。异喹胍原是一种抗高血压药，可选择性地抑制节后肾上腺素能神经的传递，降压作用 的产生主要是由于外周血管扩张。常见的不良反应有严重的体位性低血压和运动性低血压， 其它有眩晕、昏厥、软弱、乏力、心动过缓、呼吸困难、射精困难、浮肿、血尿素氮增加、 恶心、呕吐、头痛、鼻塞、腮腺压痛、视力模糊、胸痛、肌肉震颤、毛发脱落、哮喘、皮炎 、抑郁、排尿困难、阳萎、感觉异常、加重消化性溃疡、贫血、白细胞和血小板减少等。有 文献报道常规剂量的异喹胍在某些人群中可引起严重毒性反应，其根本原因就在于这些人群 乃是弱代谢者，血药浓度较高，药物以原形排泄，分别超过强代谢者20和12.8倍。由于异喹 胍剂量难以掌据，故已少用。β受体阻断剂美多心安羟化代谢受到与异喹胍代谢同一基因位 点控制，弱代谢者的血药浓度比强代谢者的血药浓度高3倍，消除半衰期长3倍，β受体阻断 作用也相应增强。其它β受体阻断剂普<