米索前列醇(misoprostol)商品名喜克溃(cytotec)，是美国西尔公司研制 的一种类似前列 腺素E₁的药物，用于治疗十二指肠溃疡和胃溃疡，以及因服用非甾体类抗炎药(NSAID)诱 发的消化性溃疡，亦用于耳呜及终止早期妊娠。

1药理作用

1.1抗分泌作用米索前列醇是一种合成的前列腺素E₁类似物。体内外实验表明，前列 腺素E(PGE)能抑制基础的和刺激引起的胃酸分泌，也能抑制由食物、组胺、五肽胃泌素、α -脱氧葡萄糖、碳酰胆碱或利血平引起了的胃酸分泌。其抗分泌作用的机理可能是直接作用 于胃细胞膜上的受体，抑制H⁺分泌。并使壁细胞内腺苷酸环化酶的活性受到抑制，导致 C Amp环腺苷酸分泌减少，削弱了CAmp的第二信使作用。也可能是阻断了组胺刺激的CAmp的合 成，降低了CAmp的水平，从而使H⁺K⁺-ATP酶的活性降低，导致胃壁细胞H⁺分泌减少。 此外，还能抑制胃分泌细胞，降低胃酸分泌量，并且还能抑制主细胞减少胃蛋白酶的 分泌。从而不仅能防止溃汤的形成，而且还能促进溃汤的愈合。^〔1〕

1.2细胞保护作用米索前列醇还有细胞保护作用，这是其最突出的作用。PG的细胞保护 作用与其抗分泌作用无关，低于抑酸剂量的PG即可有保护作用。其机理可能为：①刺激胃粘 液和HCO^-₃分泌，加强粘膜屏障作用，减少H⁺逆向扩散。②维护粘膜微血管系统结构 和正常的毛细血管的通透性及粘膜的良好血流状态，从而提供有利于粘膜复原的环境，有利 于溃疡粘膜的愈合。③稳定溶酶体膜，减少溶酶体释放。④增加膜磷脂合成，加强粘膜表面 疏水性，从而减少粘膜致伤因子对粘膜的损伤。⑤上皮滋养作用。延缓小凹上皮细胞和粘液 细胞衰老、脱落的速度。⑥PG能减轻实验性肌收缩过强引起的胃粘膜损伤。⑦刺激粘膜基底 细胞间表面移行，促进粘膜修复^〔1〕。

1.3终止妊娠作用米索前列醇对不同时期妊娠均有终止作用。其所致强烈子宫收缩影响 胎盘血液供应和胎盘功能而发生流产，收缩子宫平滑肌的机制可能与前列腺素使子宫平滑肌 细胞内游离钙释放增加有关。由于PG刺激宫颈纤维细胞，使胶原酶及弹性蛋白酶对宫颈胶原 加速裂解，所以对宫颈有软化及扩张作用，可用于人工流产手术前扩张宫颈。此外，也可能 是宫颈基质变异使胶原纤维排列改变所致。

1.4抗炎作用米索前列醇能抑制中性白细胞介素的急性炎症。在动物皮下气囊模型中， 米索前列醇能减少由肿瘤坏死因子(TNF-2)和白介素-1β(IL-1β)所诱发的急性炎症。能剂 量依赖性地减少气囊白细胞数33%～49%。并与NSAID双氯芬酸有协同作用^〔2〕。

2药代动力学

本品口服吸收迅速，其吸收率约为70%～80%。由于吸收很快成为米索前列醇酸，所以血浆内 不易检测到原型药物，口服200μg～400μg，0.5h～1.0h血浆内米索前列醇达血浓度峰值， 用RIA测血浆游离代谢物峰值为0.309μg/L～0.685μg/L，用薄层放射法测总放射活性为2μ g/L～4μg/L。血浆蛋白结合率为81%～89%，胃肠、肝肾组织中的浓度比血浆中低。米索前 列 醇酸在血浆中的水平变化很大，但使用单次剂量200μg～400μg后其平均值表现线性关系。 重复给药期间(400μg，bid)，未发现米索前列醇酸的积累。血浆浓度与治疗的第1天和第4 天相似。与食物同服时其血浆峰浓度降低，但米索前列醇总量并无明显减少。同时服用抗酸 剂能降低米索前列醇酸的利用。人体中快速消除相t_1/2为1.7±0.06h，慢速消除相为 157±16.9h，约80%在24h以代谢物的形式从尿和粪便中排出。口服放射标记的米索前列醇后 ，约80%的检测的放射性在尿中出现。米索前列醇酸对肾损害的患者进行的药物动力学研究 表明轻至中度损害与正常肾脏无明显变化，但AUC值几乎为有严重肾损害者的2倍。

3临床应用

3.1预防NSAID所致的胃肠损害。有安慰剂对照的研究发现^〔3〕，米索前列醇能明 显降低接受NSAID治疗的关节炎病人胃溃疡和十二指肠溃疡的发生率，经纤维内窥镜检查， 证实胃和十二指肠溃疡分别减少了75%和87%。9000例长期接受NSAID治疗的病人，其中67例 为严重胃肠并发症。67例中25例(0.57%)为伍用米索前列醇者，42例(0.95%)为伍用安慰剂者 。前者胃肠严重并发症的发生率比后者低40%(P＜0.05)

米索前列醇预防NSAID所致胃溃疡的作用比雷尼替丁或硫糖铝强，另外，奥美拉唑、硫糖铝 和 H₂-受体结抗剂仅能部分防止NSAID诱发的十二指肠溃疡，而米索前列醇能有效防止胃和十 二指所肠溃疡的发生。

3.2治疗慢性糜烂性胃炎对48例有持续症状的慢性糜烂性胃炎的患者采用双盲对照实验 ^〔4〕。

结果表明：米索前列醇组比安慰剂组的平均评分显著降低，从86.6±66.2降至17.6±18.2(P ＜0.001)，并且米索前列醇组内窥镜的评分也比安慰剂组低(P＜0.05)。

3.3终止早期妊娠1130例早孕妇女，用米非司酮配伍米索前列醇用于抗早孕。结果：完 全流产975例，占86.25%；不完全流产145例，占12.83%；无效10例，占0.89%。妊娠≤35天 ，完全流产率97.02%，妊娠＞49天，完全流产率47.66%。差异显著(P＞0.01)^〔5〕。 另孕 妇30名，用米索前列醇阴道用药配伍米非司终止早期妊娠。顿服米非司酮150mg48h后，将米 索前列醇600μg放入阴道深部。结果30例均发生流产， 其中完全流产29例(96.7%)，不完 全流产1例(3.3%)。完全流产率为96.7%^〔6〕。

3.4用于引产根据加拿大报道^〔7〕：275名产妇，随机分成两组，1组口服米索前 列醇50h±μg，q4h，另一组用标准的引产方法。结果两组在分娩时间、母婴并发症方面均 无显著差异。口服米索前列醇引产是有效的，但仍需进一步研究。

3.5用于产后出血伦敦的研究者，对237名阴道分娩后的产妇立刻给予600μg米索前列醇 口服，平均第三产程缩短5min，产后出血减至6%，仅2%滞留胎盘，5%需催产药。副作用较少 ，但有62%在服药后20min发生寒颤约持续10min～15min^〔8〕。

3.6治疗耳鸣现已证明^〔9〕，PG代谢水平与耳鸣的发生有关。在耳鸣患者的耳蜗 中，PG水平下降。对24名重度耳呜患者，给予米索前列醇200μg，qd,每5天增加200μg，至 800μg，qd为止，连用1个月。同时以安慰剂进行双盲、半交叉对照试验。结果有33%的患者 耳呜减轻，同时改善睡眠和注意力集中，而服用安慰剂则无变化。其中由噪音或声损而造成 耳者，有效率最高，为42%。

4不良反应

据文献报道^〔10〕，米索前列醇的不良反应有头晕、头痛、腹部不适、腹泻及对子宫 有收缩作用。其中最常见的不良反应是腹泻，其机理是由于前列腺素所引起的肠过度分泌造 成的，故其腹泻为非炎性的。据以随机单盲方法对31例患者应用米索前列醇进行系统的治疗 消化性溃疡的不良反应的临床观察，腹泻发生率为12.9%，在用药中可逐渐消退下去，没有 不良反应后的遗症发生。

参考文献

1，傅得兴.谢荣瑞.前列腺素治疗消化性溃疡的药理与临床.中国药学杂 志.1991，26(8)：496

2，Johnc. Somberg, M.D. Searbe Symposium: Misoprostol and Eicosanoids. Am J Therap.1996.10

3，午光明摘.米索前列醇预防非甾体抗炎药所致的胃肠损害.国外医学药学分册.199 7，24(3)：186

4，潘小炎摘.米索前列醇治疗慢性糜烂性胃炎的双盲安慰剂对照试验.国外医学消化 系疾病分册.1995，15(2)：112

5，陈玲.米非司酮配伍米索前列醇用于抗早孕1130例临床观察.安徽医学.1996，17( 1)：16

6邬卫东等.应用米索前列醇阴道用药配伍米非司酮终止早期妊娠.中华妇产科杂志 .1995，30(12)：717

7，Windrim Retal. Oral misoprostol for labour induction: arandomized contro lled trial. Obstet Gynecol 1997,89:392

8，El. Rafaey Hetal. Use of oral misoprostol in the prevention of postpartu m haemorrhage. Br j Obstet Gymaecol. 1997,104:336

9，卢宇摘.镡旭民校.合成前列腺素E₁米索前列醇治疗耳鸣.国外医学药学分册.19 94，21(5)：309

10，阴英.张晓晋.米索前列醇在治疗消化性贵疡中的不良反应.全国消化系统用药临 床评价学术研讨会论文专集.1997：99

(1999-02-25收稿)