关键词： 充血性心力衰竭；神经内分泌；心室重塑；血管紧张素转换酶抑制剂

摘要本文阐述了充血性心力衰竭时神经内分泌的激活，重点是肾素血管紧张素系统的激活及其在心室重塑中的作用，心室重塑在心力衰竭中的作用，心室重塑的分子细胞学机制与临床指标，血管紧张素转换酶抑制剂的抗重塑作用及该制剂的临床应用现状。

中图分类号R966

充血性心力衰竭（心衰）是由于左室排血和/或充盈障碍引起一系列复杂的病理生理改变。近年来关于神经内分泌激活的研究与心室重塑概念的提出，以及血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）应用于临床以来，促进了药物治疗心衰的发展。ACEI已成为心衰治疗的基础药物。

1心衰与肾素血管紧张素系统（RAS）

RAS被认为是机体内主要的神经内分泌系统。心衰时由于心输出量下降，交感活性增强，肾血流量减低，刺激肾脏球旁细胞分泌肾素增多。由肝脏合成的血管紧张素原被肾素裂解为活性不强的十肽血管紧张素I（AngⅠ），经血管紧张素转换酶（ACE）作用，从羧基末端切下一个组－亮氨酸的二肽，转化为八肽Ang Ⅱ，再经氨基肽酶转化为Ang Ⅲ。Ang Ⅱ是强有力的内分泌缩血管物质之一。在心衰和冠心病中特别引起关注。循环Ang Ⅱ作用于远端靶组织如血管、肾上腺和肾脏。局部RAS以自分泌和旁分泌方式作用于局部组织，心衰时血中AngⅡ升高，收缩血管，阻碍血流，进一步减少心输出量和局部灌注。Ang Ⅱ通过刺激肾上腺皮质释放醛固酮，加重水钠潴留，使肺和系统静脉充血增加^［1］。心肌内Ang Ⅱ增加，可损伤心肌舒张松弛功能，促进心肌肥厚和心室重塑。Ang刺激交感神经可能成为心肌缺血和重症心衰发生心律失常的因素^［2］。此外，Ang Ⅱ可刺激细胞生长，调节其它血管活性物质，其过度升高还与进行性纤维化、内皮细胞功能紊乱、血栓形成及动脉粥样化形成有关。Ang Ⅲ的缩血管效应不及Ang Ⅱ，但具有更大的醛固酮刺激作用。ACE存在于血管内皮细胞膜上，在保持血管收缩/生长诱导和血管扩张/生长抑制之间的平衡上起着十分重要的作用^［2］。晚期心衰和心肌梗塞室壁瘤患者左室组织ACE水平均较正常人明显增高，提示心衰时病理生理改变与心脏局部的ACE密切相关，是心脏组织RAS激活所致^［3、4］。

2心室重塑的分子细胞学机制与临床指标

心室重塑是心衰的核心特征，这一过程包括心肌结构和功能变化。这些变化有心肌细胞肥厚和凋亡、胚胎基因的再表达、心肌细胞外基质组成与量的变化。心室重塑的确切机制尚不清楚。目前受到重视的理论是，超常水平的Ang Ⅱ可通过交感神经系统引起儿茶酚胺释放或对心肌直接刺激作用，即通过自分泌、旁分泌和胞内分泌导致心肌损伤、心肌肥厚和心室重塑。有研究证实去甲肾上腺素，在心室重塑中起着重要作用^［6］。动物实验证实，Ang Ⅱ通过新生鼠细胞培养模型成纤维细胞的旁分泌释放转化生长因子－β（TGF-β）和内皮素－1，刺激心肌细胞肥厚^［7］。在Ang Ⅱ诱导的大鼠心肌重塑模型上，Ang Ⅱ上调AngⅠ型受体（AT1）基因转录水平可能是诱导大鼠心肌重塑的机制之一^［8］。其它因素还有炎性细胞激活、一氧化氮、氧化应力、内皮素及肽生长因子等^［5］。随着心室重塑，因氧耗量增加，心室肥厚并不因半径增加而增加代偿作用。左室充盈增加使心室壁受压增加，心内膜下血流发生障碍，心室扩张易发生室性心律失常而猝死^［9］。

现阶段治疗心衰已不仅局限于缓解症状、改善心功能和生活质量的短期目标，而着眼于降低心衰死亡率，逆转或缓解左室进行性结构异常即心室重塑的远期目标。2V-HeFT临床研究^［10］表明，射血分数（EF）是心室重塑的临床指标，EF可作为心衰治疗的远期目标和生存的决定因素。资料显示EF〉40%的患者年死亡率〈10%，而EF〈40%的患者年死亡率〉25%。显然，心室扩张或重塑是EF降低的原因，而EF大小反映了心室扩张或重塑的程度，EF与死亡率呈反比。

3ACEI的抗心室重塑作用

心室重塑机制复杂，但AngⅡ在心室重塑中起着重要作用，因此，对ACE抑制，减少AngⅡ生成是重要途径之一。ACEI的羧基或疏基与ACE上一个具有高亲合力的锌原子和另一个亲合力较低的结合部位结合，阻碍了ACE锌原子与AngⅠ的结合，使AngⅠ不能转化为AngⅡ。但ACEI的作用远远不只限于降低血浆AngⅡ水平，其作用是任何其它直接扩血管剂所不能替代的。

抑制ACE后的有益作用可能有如下几个方面^［11］：(1)左室结构与功能：降低室壁张力；减弱代偿性扩张和舒张末、收缩末期压力；改善室壁表面和内层冠状血流。(2)血液动力学：降低血管阻力；心脏减轻负荷，增加心输入量减慢心率。(3)神经内分泌和旁分泌：降低循环和组织中Ang Ⅱ作用；降低醛固酮，预防继发性钠水潴留；降低循环儿茶酚胺，恢复交感和副交感平衡，抑制缓激肽降解。(4)其它：阻滞AngⅡ的细胞生长作用。可见ACEI抗心室重塑作用并非单一机制，而是通过调整植物神经系统平衡，抑制系统和局部内分泌，改变心脏和血管构型与功能，抑制心肌细胞形态和代谢变化而达到抗重塑目的。

多项大规模著名的临床试验（2V-HeFT^［10］,SOLVD,CONSESUS,SAVE,AIRE,GISSI-3,ISIS-4,TRACE,SMILE）证实ACEI能延缓心衰恶化，改善预后，降低死亡率。部分研究表明ACEI有抗心室重塑，提高存活率作用。AIRE研究了急性心肌梗塞（AMI）发病10天内发生心衰患者给予雷米普利治疗，平均随访15个月，证实可提高患者的存活率。ACEI能降低心脏后负荷，减缓AMI后心室重塑^［12］。2V-HeFT试验对804例心功能Ⅱ－Ⅲ级患者用依拉普利与消心痛加肼苯哒嗪治疗进行了对比观察，随访2年后，依拉普利组较消心痛加肼苯哒嗪组死亡率降低28.2%^［10］。国内大型临床试验显示，14962例AMI患者卡托普利治疗组总病死率较对照组减少6.6%，显著减少心力衰竭事件。证实了ACEI在心肌梗塞后左室重塑或左心功能不全的防治上起重要作用。超声证实，AMI用依拉普利治疗后左室收缩末期容量（ESV）比治疗前显著减少，而EF显著增加（P＜0.05-0.01）。有关ACEI治疗扩张型心肌病的报道很多，疗效显著，认为ACEI可降低扩张型心肌病左室收缩末期压力、减少心胸比例和左室收缩末期内径，减慢心率，证实了ACEI对本病的抗重塑作用。

4ACEI临床应用

ACEI制剂发展很快，用于临床的已有十几种。第一代ACEI如卡托普利；第二代如依拉普利、雷米普利、赖诺普利、奎拉普利等；第三代如福辛普利、培哚普利。ACEI分类^［13］：(1)按化学成分分为含巯基类（如卡托普利、阿拉普利）；含羧基类（如依拉普利、苯那普利）；含磷酰基类（如施瑞普利、福辛普利）。(2)按药理作用分为卡托普利类：呈活化状态，再经代谢，原型及代谢物均由肾清除。前体药物：如依拉普利，主要经肝作用后起作用，由肾清除，或进入组织发挥活性。高度亲脂药物：可经肝由胆汁排除，如西拉普利、雷米普利。不代谢药物：属水溶性，如赖西普利、雷米普利。不代谢药物：属水溶性，如赖西普利，不进行代谢，不与血浆蛋白结合，以原型经肾排出。

ACEI的副作用主要有低血压、肾功能障碍、高钾血症、血管神经性水肿、咳嗽等。一项研究显示，3382例心衰患者服用依拉普利4个月，副作用明显高于对照组。主要有高血压（14.8%）、氮血质症（3.8%）、疲劳（5.8%）、咳嗽（5.0%）（均P＜0.0001），高血钾（1.2%）（P=0.0002），血管神经性水肿（0.4%）（P＜0.05）。其它如胃肠道症状、视力改变、皮肤红疹、白细胞减少、蛋白尿等副作用较为罕见，少数患者被迫停药^［14］。

ACEI应用禁忌证为双侧肾动脉狭窄、单肾伴肾动脉狭窄、主动脉狭窄、严重梗阻性心肌病。相对禁忌证有严重心衰伴肾小球滤过率降低，严重咳嗽，严重心衰伴心绞痛。

由于ACEI在药物分类、药代动力学、人种、年龄、体质、基础病等方面存在差异，决定了ACEI的应用应个体化。目前应用的ACEI，除福辛普利，大部分为前体药物，经肾排泄，肾功能不全和老年人应该减量。一般认为ACEI用药安全，绝大部分患者可以耐受。国外用量较大，但有些病例较小剂量也有良效。治疗应从小剂量开始，逐渐增量。出现严重副作用应及时停用，尤其是症状性低血压。补钾时或与保钾利尿剂使用时应防止血钾过高。咳嗽发生时应与肺部感染或心衰症状相鉴别，分别作出处理。

ACEI可与地高辛、利尿剂、钙拮抗剂及β受体阻滞剂合用，以提高疗效。近有报道静滴米力农治疗重度心衰，将ACEI和利尿剂作为最佳配伍口服剂，以确定患者有无必要进行心脏移植^［15］。大量研究表明，ACEI与β受体阻滞剂合用治疗AMI，在预防或减缓心室扩张与重塑，改善远期预后，降低死亡率方面是明智的选择。

作者简介：罗朝利，女，副主任药师。北京军区药学专业委员会委员。

参考文献：

1Cody RJ.The clincal Potential of renin inhibitors and angiotensin antagonists.Drugs，1994;47:586

2Dzau VJ. Tissue renin-angiotensin system in myocardial hypertrophy and failure.Arch Intern Med，1993; 153:937

3Studer R, Reinedke H, Muller B,et al.Incr