关键词： 紫杉醇；毒副作用

摘要紫杉醇是目前临床上广泛使用的一种新型天然抗肿瘤药物。本文对其临床应用中的毒副作用进行了综述和分析，为该药今后在临床上安全合理用药提供参考资料。紫杉醇的临床毒副作用较广泛，主要有过敏反应、神经毒性、造血抑制、胃消化道粘膜炎等。这些毒副作用的产生主要与给药方案，给药剂量，病人体质有关。在临床应用过程中，采取必要的预防和监控措施，将有效地防止毒副作用产生。

中图分类号R963

紫杉醇 (Paclitaxel,商品名 taxol)是一种新型的天然抗肿瘤药物,其源于太平洋紫杉树树皮。具有稳定细胞微管的独特作用机制。抗瘤谱广,疗效好。虽然紫杉醇的抗肿瘤作用早已被人们所认识，但直到1988年才完成Ⅰ期临床试验,至1992年才被美国FDA正式批准用于治疗卵巢癌。究其原因,除了紫杉醇本身来源困难外,其复杂的临床毒副反应也是限制其开发和应用的重要原因。经过大量临床研究,对其临床毒副作用已取得许多有价值的资料,在此加以综述。

1过敏反应

在紫杉醇开发研究的早期就发现紫杉醇具有较高的过敏发生率,主要表现是呼吸急促、低血压、血管水肿,另外还有荨麻疹、皮疹及胸部和四肢疼痛等^［1～2］。在很多临床研究中,过敏反应往往是某些病例最严重的毒副反应。如在一项研究中^［3］，接受紫杉醇治疗的34例病人中有6例出现过敏反应,有3例为急性过敏反应,所有反应均在第2次给药(距第1次给药3周)几分钟内出现。经抗过敏预防后,再次给予2例病人紫杉醇时，1例病人仍产生相似的过敏反应,1例病人没有发生。另有2例病人则在给药后出现潮红,1例是在135mg/m²剂量下给药3～4d后出现的，而另1例是在230mg/m²剂量下给药2～3d后出现的。还有1例病人治疗24h后产生了较轻的呼吸困难,其余28例病人没有发现过敏反应。

Weiss等人^［4］在研究了大量紫杉醇治疗病例基础上,对过敏反应进行了详细的研究与分类。在301例病例中,有27例产生肯定的过敏反应，还有5例为可疑过敏反应。27例过敏反应病人中，81%有呼吸困难,其中部分病例还伴有支气管痉挛,74%的病例具有荨麻疹、潮红及其它皮疹。41%病例呈现血压降低反应,其舒张压和收缩压均降低20mmHg以上。但也有44%病人无血压改变,15%的病例血压升高不明显。11例病人虽然提前给予了保护性处理，但仍然产生了过敏,1例病人死亡。紫杉醇治疗的第1个疗程和第2个疗程的过敏发生率分别为56%和41%。25例病人(占78%)在注射后10min内产生了过敏反应,其中17例是在注射后2～3min出现反应的。上述结果提示，过敏反应并非由IgE介导的,因这些过敏反应与提前致敏并无必然联系。但在Perter的研究中^［3］,所有过敏病例均在第二次给药时发生,似乎又与IgE介导有关,但这也许是因为病例数太少,具有偶然性。由Weiss的研究还可以看出,紫杉醇给药的滴注时间超过6h或24h，过敏反应平均发生率为4%,当滴注超过1h或3h时,为29%。由此可见,持续给药似可降低过敏发生率,因而，该给药方式为美国国立肿瘤研究所推荐。紫杉醇致敏的机制至今仍不很清楚,由上述结果可以断定，该过敏反应不可能单纯由紫杉醇或其溶媒蓖麻油致敏的IgE介导产生。当然,紫杉醇溶媒蓖麻油的致敏性亦引起了关注,因为已知还有2个使用该溶媒的药物环孢菌素和鬼臼噻吩甙亦可引起过敏反应,而且蓖麻油本身就能引起狗组织胺释放和低血压^［5］。

2对造血系统的影响

紫杉醇对肿瘤病人血液系统的毒性作用已有多篇报道^［6～7］。在大多数固体瘤研究中,紫杉醇200～250mg/m²剂量下,骨髓抑制,特别是中性白细胞减少症是一种剂量限制性毒性。中性白细胞减少症往往表现很严重,达到WHO规定的毒性3～4级。给药后8～11d达到最低点,但恢复很快,12～15d可基本恢复^［7、8］。给药方案也是影响中性白细胞减少症的一个重要方面,一般情况下滴注时间越长,症状越严重,甚至可导致严重的败血症。在严重的中性粒细胞减少情况下,再进行化疗及放疗是危险的,因此，应及时调整剂量和应用抗菌素治疗^［7、9］。

William^［7］在研究中根据病人的不同情况,给予病人紫杉醇在110～250mg/m²剂量范围内，连续24h iv,22d一个疗程。结果表明,在总共281个疗程中,240个疗程有白细胞减少症发生,其中160个疗程发生了4级白细胞减少症。另外,还有不同程度的血小板减少症及贫血症发生,其疗程数分别为59和57,但大部分症状均较轻,可见白细胞是血液系统中对紫杉醇最敏感的细胞。

3神经毒性

从已发表的紫杉醇临床毒性资料可以看出,神经毒性亦是紫杉醇常见的副作用,是紫杉醇剂量限制的主要因素。表现为肢体麻木、触觉丧失、伴有疼痛性的感觉异常等。大多数病例的毒性反应表现在感觉系统,而不涉及运动神经系统症状,毒性与剂量密切相关。一般情况下,紫杉醇剂量超过200mg/m²时,大多数病例均能观察到神经毒性,中毒症状一般在给药后2d左右出现,可持续数日甚至数月^［6、10］。在一次I期临床试验研究中,给予紫杉醇的60例病人中,有16例病人在接受治疗1～3d后出现神经系统病变,其剂量均在200mg/m²以上。电生理研究显示病变为轴索变性和脱髓鞘作用。神经病变主要反映在感觉方面,有麻木、麻剌感、感觉迟钝、疼痛，大多数病人开始表现在手、脚上,有时可导致微小的运动技巧障碍，许多病人可有典型的手套状和袜状感觉缺失,在腿部可以直到膝盖处,手部可达腕处^［11］。

在Peter的研究中,发现紫杉醇除能引起麻木,末稍感觉丧失外,还证实所有神经系统中毒病人具有明显的反射丧失。另有两例接受250mg/m²剂量治疗的病人出现暂时性麻痹性的肠梗阻。所有症状在停药后可逐渐缓解。还有研究证实,紫杉醇所致神经系统病变, 特别是疼痛感,用抗组织胺药可有效缓解^［12］。Iniguez等^［13］采用单次高剂量紫杉醇输入可引起病人中度和可逆性神经毒性。我国生产的紫杉醇在临床32例阴道癌病人中，也出现神经病（肌痛、关节痛和外周神经炎）等副作用^［14］。

4胃肠道粘膜炎

Rowinskey报道，当用较高剂量治疗难治性急性白血病时,胃肠道粘膜炎的出现也限制着剂量的使用。17例病人接受紫杉醇200～390mg/m²治疗,24h iv,当剂量超过390mg/m²时,严重的粘膜炎反应防碍继续提高治疗剂量。该剂量接受治疗的5例病人，6个疗程均出现粘膜炎反应,3个疗程为3级粘膜炎(只能液体进食),另3个疗程为4级(失去摄食能力)。在315mg/m²剂量下,3级和4级粘膜炎分别在13个疗程中的第2和第3个疗程出现。连续120h iv给药时,粘膜炎较为突出,总剂量为180mg/m²时,3级及4级粘膜炎发生率可达到54%^［5］。另有研究报道紫杉醇每个疗程在110～250mg/m²剂量下,24h iv，个别病例可产生较轻的粘膜炎,47个病人仅有两例发生了有临床意义的粘膜炎。在总计281个疗程中,仅有9个疗程(3%)产生1级以上粘膜炎^［7］。比较上述不同研究结果,可见除了剂量外,给药时间对粘膜炎的发生亦有影响。

5其它毒副作用

在临床使用过程中，曾观察到一部分紫杉醇治疗的病人可出现心脏毒性反应,如Rowinskey报道的140例病例,紫杉醇给药后,5%的病人出现心动障碍,包括房室传导阻滞,心脏缺血等,但当紫杉醇和顺铂合用时有心动过速病例出现^［8］。另外,感冒样症状,如关节痛、发烧、头痛、疲劳、肌肉疼痛和脱发、恶心及腹泻等症状,在紫杉醇治疗后亦可见到^［1、8］。Aboolian^［15］等还观察到紫杉醇引起远离注射部位的皮肤坏死，在氟去氧强的松龙存在时更为明显。

综上所述,紫杉醇临床毒副作用较为广泛,包括过敏反应,神经系统损伤,造血抑制、粘膜炎、心脏毒性等。一定条件下任何一项毒性反应都可能成为临床应用的剂量限定性因素。但是,紫杉醇在所研究的剂量范围内,对肝脏、肾脏、肺等脏器均无明显毒性反应。虽然紫杉醇目前在临床上用于治疗卵巢癌等肿瘤有明显疗效,但毒副作用也是非常明显的，这些毒副作用与用药剂量，给药方式，病人体质都有关系。因此，要求医护人员全面了解紫杉醇的药理学作用机理和毒副作用特点，采取一系列预防和监控措施，从而有效地防止毒副作用产生，充分发挥其药效学作用。

作者简介：廖明阳，男，研究员，中国药理学会药物毒理专业委员会秘书长；全军新药评审委员会委员。

参考文献：

1Eric K,Elizabeth EA,Eisenhauer,et al.Clinical toxicities encountered with paclitaxel.Seminars in Oncology,1993；20(4,suppl Ⅰ):1

2Brown T，Havlink,Weiss G,et al.A phase Ⅰ trial of taxol given by a 6-hour intravenous infusion.J Clin Oncol,1991；9(7):1261

3Wiernik PH,Schwartz EL,Einzig Avi,et al.Phase Ⅰ clinical and pharmacokinetic study of taxol.Cancer Reseaoch,1987；47:2486

4Weiss RB,Donehower H,Hertz H,et al.Hypersensitivity reactions from taxol.J clin Oncol,1990；8:1263

5Guchelaar HJ,Tennapel CHH,Vires EG