关键词： 喹诺酮类；药物相互作用

摘要本文综述了喹酮类药物与嘌呤类生物碱、含金属离子药物、非甾体类抗炎药等其它药物的相互作用及其机理，供临床用药参考。

中图分类号R969.2

自20世纪60年代第一个喹诺酮类药物萘啶酸诞生以来,该类药物不断地得到完善与发展,第三代喹诺酮药物相继问世。新的喹诺酮类药物具有抗菌活性强、抗菌谱广、有明显的抗生素后效应(PAE)、不良反应较轻、药物动力学性能明显改善等。因此，已被广泛应用于尿道、胆道、肠道以及肺部感染^［1］,从而大大增加了它与其它药物联合应用的机会,有关的药物相互作用亦随之产生,本文就其与其它药物之间的相互作用作一综述。

1嘌呤类生物碱

1.1茶碱类药物从1984年Wujnands等^［2］首先报导喹诺酮类药物能抑制茶碱的代谢至1995年Matuschka pR等^［3］报导克利沙星治疗肺炎病人一例导致茶碱血药浓度升高至中毒浓度(155.96umol·L^-1)止,在此期间曾多次报导喹诺酮与茶碱合用而发生不良反应。对依诺沙星的研究表明，与茶碱合用时能减少茶碱消除率的40%～75%,而环丙沙星和培氟沙星则减少20%～30%,对于正常人,环丙沙星能使茶碱血药浓度上升50%。

喹诺酮抑制茶碱代谢的机制众说不一,Tamura等比较了依诺沙星和诺氟沙星对茶碱代谢的影响及其化学结构,认为喹诺酮分子结构上第8位氮原子是影响茶碱代谢的主因。Wijnands等^［22］则提出降低茶碱代谢清除率的程度与每一种喹诺酮药物的代谢产物氧取代代谢物的量有关。众多的实验研究获得了与之相反的论据,尽管众说纷云,但有一点是共同的:喹诺酮抑制茶碱的代谢是通过抑制肝药酶系统中的细胞色素P-450的同功酶。Sarkar m^［4］等通过体外实验获知:依诺沙星和环丙沙星能显著抑制茶碱代谢物的形成,但是抑制两个N的脱甲基作用远比抑制8位羟化作用强。Sano等研究发现，服用依诺沙星后，N位脱甲基作用的产物3-甲基黄嘌呤(3-MX)和1-甲基黄嘌呤(1-MX)以及8位羟化作用产物1,3-二甲基尿酸(1,3-DMU)的累积尿回收，同对照组相比分别下降了64%、63%和28%。所以，可以认为依诺沙星和环丙沙星选择性地作用于该系统中的某一酶,且是特异性的。通过比较喹诺酮类药物在体外肝微粒体中对茶碱代谢的抑制力可知，抑制茶碱的强弱顺序为:依诺沙星＞环丙沙星＞诺氟沙星^［4,5］。

因此，我们在治疗时应尽可能避免两药合用,如确实需要，则可用N⁷-衍生化的茶碱-二羟丙茶碱(DDP)和丙羟茶碱(PXP),实验表明，依诺沙星对两种药物的药代动力学没有显著性差异。^［6］。

1.2咖啡因喹诺酮类药物与咖啡因合用，病人常出现焦虑、不安、失眠、头痛等症。Fuhr u等^［7］在体外研究了喹诺酮类药物氧氟沙星、洛美沙星、吡哌酸、环丙沙星和依诺沙星影响咖啡因代谢的主要途径为抑制3-脱甲基作用所需的细胞色素P-450同功酶,且抑制力大小顺序为:依诺沙星＞环丙沙星＞吡哌酸＞洛美沙星＞氧氟沙星。

2含金属离子的药物

2.1抗酸剂在临床中常用的药物有含铝/镁氢氧化物的抗酸剂、舒克菲等。1985年Hoffken等首先报导了在铝/镁氢氧化物存在的情况下降低环丙沙星的肠道吸收。同服环丙沙星500mg和含铝/镁氢氧化物的抗酸剂后,环丙沙星的C_max值明显下降(1.7～0.1mg·L^-1),AUC 值也降低(7.4降至0.7mg·L^-1),相对生物利用度仅为9.5%^［8］。Deppermann等^［9］则发现，依诺沙星、氧氟沙星、氟罗沙星同抗酸剂合用后，相对生物利用度分别降至27%、30%和69%。但是，通过调整两药服用的间隔时间可以最大限度地减小这种危害。众多的实验研究表明^{［8、10、11］},喹诺酮在抗酸剂服用前2h或服后6h再服,则生物利用度几乎不受抗酸剂的影响。

这一相互作用的机制可能是金属离子Al³⁺和Mg²⁺与喹诺酮的3-羧基和4-氧取代功能团之间发生了螯合,形成难溶性复合物^［8］。Marshall aJ等^［12］用荧光分析法证实了镁离子与喹诺酮之间的螯合。

2.2抗贫血药物━铁制剂Deppermann等^［13］发现环丙沙星或氧氟沙星同硫酸亚铁合用会显著减小它们的生物利用度,环丙沙星、氧氟沙星的相对生物利用度分别为52%、64%。铁制剂影响喹诺酮的药代动力学主要亦为与其发生了螯合作用,且螯合作用的强弱与铁盐的形式有关。Brouwer等^［8］发现200mg的枸橼酸亚铁与325mg的硫酸亚铁有相似的螯合能力。Kara等^［14］通过实验，发现相同剂量硫酸亚铁和葡萄糖酸亚铁(300mg)，对环丙沙星生物利用度的影响不一,葡萄糖酸亚铁对环丙沙星的生物利用度下降值比硫酸亚铁的值高1/3。

3抗凝剂━华法令

华法令是香豆素衍化生成的中效抗凝剂,能竞争性地抑制肝脏合成凝血酶原及凝血因子Ⅹ、Ⅸ和Ⅶ。美国FDA药物不良反应体系报道了5例，氟喹诺酮与华法令合用使凝血酶原时间延长,导致出血倾向的病例^［15］。其可能的作用机制是:①喹诺酮药物抑制了华法令在肝脏中的6位或7位的羟化代谢;②由于华法令97%与血浆蛋白结合,喹诺酮的吸收与其竞争性地与血浆蛋白结合,致使游离华法令的浓度上升,导致不良反应发生率的上升^［15］。

4袢性利尿药━呋噻米

Sudoh T等^［16］报道了呋噻米同洛美沙星之间的相互作用。8名健康受试者同服洛美沙星200mg和呋噻米40mg后,洛美沙星的血药浓度比仅服洛美沙星的血药浓度要高,AUC曲线下面积上升,它的总体血浆消除率和肾清除率则均下降。可能其作用机理是：喹诺酮和呋噻米都是受肾小管阴离子交换系统排泄入尿液的,呋噻米竞争性地抑制了喹诺酮的肾小管排泄,从而导致其清除率下降,血药浓度升高。这一相互作用在临床上是否有意义，尚待进一步研究。

5H₂ -受体拮抗剂━Ranitidine

Grasela等^［8］研究了静脉注射雷尼替丁后对依诺沙星的吸收的影响。实验表明，雷尼替丁在依诺沙星前2h服用，能降低依诺沙星的40%生物利用度。其可能的作用机理是，雷尼替丁抑制了胃酸的分泌,致胃液pH值升高,使得依诺沙星溶解度下降、吸收减弱。但口服雷尼替丁对于环丙沙星、氧氟沙星和氟罗沙星的任何吸收参数均无影响^［9］,这可能是由于口服雷尼替丁对于胃中pH值影响较小之故。

6抗胆碱能药物━哌仑西平^［8］

哌仑西平是用于治疗胃炎、胃/十二指肠溃疡的抗胆碱能药物,它能减缓胃的蠕动,减慢胃的排空速率。由此而使喹诺酮类药物的吸收延滞。Hoffken等在对同服氧氟沙星或环丙沙星和哌仑西平的研究中,就观测到了吸收的延滞,但其它药动学参数包括生物利用度均未受哌仑西平的影响。

7利福平

利福平具有良好的抗葡萄球菌活性,广泛应用于化脓性感染,但是，较易产生耐药性,与喹诺酮合用则能降低耐药性。Schrenzel j等^［17］报道，利福平能降低氟罗沙星的AUC(71.4±15.8降至62.2±13.7mg·h·L^-1)，T_1/2 (11.4±2.2降至9.2±1.1h)(P＜0.05),总体血浆清除率从97.7±21.6上升至112.3±25.8ml·min^-1(P＜0.05),N脱甲基代谢清除率也上升(P＜0.05)。对其C_max、T_max和C lr以及N氧化作用等均无显著影响。这主要由于利福平是通过肝微粒体酶系统代谢的,能诱导多种酶的分解代谢途径；而氟罗沙星的两种代谢物N-脱甲基氟罗沙星和N-氧化氟罗沙星是在肝脏中形成的,由于N-氧化作用是依赖于黄素蛋白,所以N-脱甲基作用被细胞色素P-450优先介导。由此可见，利福平主要是诱导了产生N-脱甲基氟罗沙星的代谢途径。虽然这一相互作用被认为具中等强度,但由于氟罗沙星的浓度至少在24h内保持在对甲氧苯青霉素敏感的葡萄球菌属的MIC(最低抑制浓度)90%的水平,所以剂量调整似乎没有必要。

8非甾体类抗炎药

近年来，有不少关于喹诺酮与芬布芬合用后导致头痛、头晕、恶心、呕吐甚至癫痫发作等神经毒性^［10,18］。实验研究表明，在治疗剂量时，单用喹诺酮和芬布芬均不影响GABA(γ-Qminobutric acid)的应答。但在一种喹诺酮化合物诺氟沙星的存在下,一些非类固醇性抗炎药(NSAIDS)浓度依赖性地抑制GABA的应答,其抑制强弱顺序为:4-联苯醋酸(BPA)─芬布芬的代谢物＞消炎痛=萘普生＞甲芬那酸＞双氯芬酸钠＞炎痛喜康。

喹诺酮和BPA合用时抑制力顺序为:诺氟沙星＞依诺沙星＞环丙沙星＞吡哌酸＞氧氟沙星＞西诺沙星=吡咯米酸=萘啶酸=0^［19,20］。其作用机理以诺氟沙星和BPA为例，诺氟沙星分子中的羧基和BPA中的苯环相联形成了诺氟沙星─BPA化合物分子,该分子为易弯曲结构,诺氟沙星部分的喹啉环和BPA部分的联苯环相互平行,使得BPA部分的羧基与诺氟沙星部分的哌嗪环间隔5?。这一立体结构与GABA受体拮抗剂相似,同样具有相近的(5?)阳离子(二胺)和阴离子(羧基)结合位点,使得竞争性地与GABA受体结合,从而抑制了GABA与其受体的结合,导致惊厥的发生。不同的喹诺酮与NSAIDS之间相互作用的强度不同，是