摘要以国产醋酸去氢表雄酮(2)为起始原料，经水解、磺酸酯化和成盐三步反应，顺利合成得到子宫颈管促进成熟剂硫酸普拉睾酮钠二水合物(1)，以醋酸去氢表雄酮(2)计算总收率为84%。

中图号R914.5文献标识码:A

文章编号:1006-8783(2000)03-0181-02

Synthesis of Prasterone Sulfate Sodium Dihydrate

MA Yu-zhuo

(Guangdong College of Pharmacy, Guangzhou,Guangdong,510224)

AbstractWith dehydroisoandrosterone acetate (2) as the starting material, Prasterone sulfate sodium dihydrate (1) was synthesized after three-steps reactions of hydrolysis, sulfonylation and salt formation, The overall yield was 84% taken as dehydroisoandrosterone acetate(2).

Key wordsPrasterone sulfate sodium dihydrate; synthesis; uterine cervix maturative agent; steroid drug

硫酸普拉睾酮钠(Prasterone sodium sulfate，1)化学名为3β-羟基雄甾-5-烯-17-酮-3-磺酸钠。该药由日本钟纺制药有限公司于1980年首次以商品名Mylis上市，临床上所采用剂型为注射剂。该药为肾上腺皮质分泌的一种雄激素，进入人体后经代谢转化为雌二醇，直接作用于子宫颈组织，使细胞增生、肥大，并增强胶原酶活性，使胶原纤维分解，导致子宫颈管软化，最终导致宫颈管成熟消退以及宫颈伸展性增加和宫口开大等作用。在国内外临床使用的结果表明其有如下特点：①促进子宫颈成熟；②能提高催产素的引产效果；③能有效降低剖宫产率；④使产程有所缩短，产后出血量减少，促进子宫复位和乳汁分泌；⑤并不影响产妇子宫收缩；⑥不引发明显不良反应；⑦对胎儿和新生儿无明显不良影响；⑧可用于足月子宫颈未成熟的孕妇。本文主要报道普拉睾酮硫酸钠的合成。其合成路线如图1所示。

图1子宫颈管成熟促进剂普拉睾酮硫酸钠的合成路线

本品作为一种具有雄甾烷结构的药物，参照有关文献^［1～4］，我们选择了一条适宜于工业化生产(1)的合成路线，即用国产原料醋酸去氢表雄酮(2)为原料，首先在氢氧化钠的乙醇溶液中(2)水解为去氢表雄酮(3)。该步骤收率较高，条件温和，适宜工业化生产。实验中发现，醋酸去氢表雄酮加热下溶于乙醇，反应液始终呈淡黄色透明液体。最后加入75～80 ℃的热水。体积量大小直接影响产品收率。合成3-磺酸去氢表雄酮(1)的过程中，加入甲醇是为了萃取产品，V(丙酮)∶V(水)=3∶7浸泡产品则是为了洗涤反应中生成的乙酸钠。而且，磺酸化和成盐可以合在一起进行，两步骤之间勿需分离产物。初步研究表明， 3-磺酸去氢表雄酮(1)用V(乙醇)∶V(水)=9∶1重结晶后的水溶性不如冷冻干燥方法中得到的产品(1)的水溶性高，如何改善重结晶方法有待于进一步探索。

1实验部分

熔点为毛细管法测定，温度未经校正；元素分析仪为CARLD ERBA-1106型；核磁共振氢谱仪为JEOL FX-90型，TMS为内标物；红外光谱仪为PE-339-B型，溴化钾压片。醋酸去氢表雄酮购自哈尔滨制药厂。

1.1去氢表雄酮(3)的合成

在配置有机械搅拌器、温度计、加料漏斗、球形冷凝器的5 L的四颈瓶中，加入醋酸去氢表雄酮(170.0 g, 0.514 mol)和乙醇3400 mL，启动搅拌，加热至回流，然后滴加1 mol/L氢氧化钠水溶液560.0 mL，维持在75～80 ℃下继续反应15～20 min。反应完成后，用稀盐酸中和至pH=7。然后，把中和后的混合物溶液加入70～80 ℃的热水15 L中，使其缓慢析出白色针晶。抽气过滤，干燥，得到白色针晶状产品141.0 g，mp 127.8～138.4 ℃，收率95%。

1.23β-羟基雄甾-5-烯-17-酮-3-磺酸(4)的合成

在配置有机械搅拌器、温度计、加料漏斗、球形冷凝器的5 L四颈瓶中，加入工业用吡啶2 500 mL，依次缓慢加入硫酸57 mL和乙酸酐129 mL。启动搅拌，反应液逐渐析出白色的吡啶盐，加入去氢表雄酮(150.0 g, 0.520 mol)，瓶内混合物渐渐溶解至呈透明状。升温至(45±1) ℃反应5 h，瓶内混合物逐渐呈混浊状。反应毕，冰浴冷却至20 ℃。

1.33β-羟基雄甾-5-烯-17-酮-3-磺酸钠二水合物(1)的合成

冷却下，用ρ＝10%碳酸钠水溶液约1 550 mL把上述反应混合物溶液调pH=6。减压蒸除吡啶和水至干，残余物加入2 000 mL甲醇萃取(产品溶于甲醇)，过滤，用300 mL甲醇洗涤滤饼，合并滤液和洗液，蒸除甲醇至干，残余物用600 mL V(丙酮)∶V(水)=3∶7浸泡。过滤，滤饼用少量丙酮浸泡两次，抽滤至干。在不高于50 ℃的条件下真空干燥，得到产品165.0 g，mp 155～159 ℃。该粗品用1 000 mL V(乙醇)∶V(水)=9∶1 重结晶，得到目标产物(1)196.1 g，收率88.4%。IR(KBr) νcm^-1: 1751, 1672, 1264, 1100, 840, 775；¹HNMR (CDCl₃)δ ppm: 1.00 (3H), 3.2～3.7 (1H), 5.32 (1H)。元素分析理论值与实测值误差在±0.4%范围内。

致谢红外光谱和核磁共振氢谱由北京师范大学化学系和理化测试中心测定，元素分析在中国医学科学院药物研究所测定。

参考文献

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(收稿日期2000-04-13)