AGE: neuer Angriffspunkt für Arzneimittel?

根据一种新理论，所谓进行性葡糖化终产物（AGE）在阿尔茨海默病的病理生理学上起关键作用。如果这种观点得到证实，可能开发出有新机理的治疗新药如AGE抑制剂。

阿尔茨海默病发病机理：

■淀粉状蛋白沉积；

■神经原纤维纠结形成；

■胆碱能缺乏；

■氧化性应激；

■葡萄糖代谢恶化；

■细胞调亡；

■遗传因素；

■钙体内平衡发生变化；

■免疫性变化；

■神经可塑性发生变化。

阿尔茨海默病的确切病因尚未完全清楚。也许其发病有多种病理过程参与；该病是引起中枢神经系统多种病变的生理病理级联的结果。最近，AGE（进行性葡糖化终产物）越来越引起人们的注意，因为一方面其神经生化性质可以阐明阿尔茨海默病人的许多病理性变化，另一方面它可以使人们容易理解淀粉状蛋白沉积、氧化性应激和神经原纤维纠结的形成之间的相互作用。

AGE：异基因物质

AGE是异基因物质，通过蛋白质不可逆性葡糖化而形成。其中糖分子的酮基或醛基与氨基酸中的游离氨基发生反应。通过多种反应，如脱水、缩合、断裂、氧化和环化反应，形成含氮和氧并与蛋白结合的大分子杂环。AGE可由氨基酸、蛋白和脂蛋白组成。中枢神经系统组织是AGE形成的最重要场所。

氧化性应激的诱发因子

AGE抗蛋白水解过程，并且可以诱导多肽的交联。它干扰许多生理功能，导致阿尔茨海默病的发生。组织化学和免疫定量试验表明，在阿尔茨海默病人老年斑和神经原纤维纠结中有高浓度的AGE。此外AGE引起氧化性应激，这又可诱发神经退行性过程。AGE直接以其化学特征，或间接通过受体介导过程发挥其作用。

AGE的形成可被抑制吗？

因为AGE假说相当年轻，许多问题尚待澄清，所以迄今只有几项试验是涉及对AGE形成的抑制。在理论上，抑制AGE的形成，可能抑制或至少减少阿尔茨海默痴呆的发生。这里可考虑抑制或在受体水平上干扰AGE形成的AGE抑制剂。

AGE抑制剂，是抑制蛋白交联的物质。例如，从吡拉西坦（Piracetam）衍生的益智药替尼司坦（Tenilsetam）即属于此类药。它与糖和糖基化蛋白发生反应，抑制蛋白的交联。多项临床研究业已证实，使用替尼司坦，可使阿尔茨海默病人的认知功能改善。目前正在研究其它AGE抑制剂如Aminoguanidin和Carnosin的疗效和作用机理。

AGE抑制剂Tenilsetam和Aminoguanidin可以抑制蛋白交联，从而抑制AGE的形成

参考文献

1，Thome, J., et al.: Advanced glycation end product (AGE) inhibition as a possible pharmacotherapeutic strategy in the treatment of Alzheimer's disease. Drugs of the Future 24, 411-416 (1999).

Dr. Petra Jungmayr, Esslingen

This article is published with authorization from Deutsche Apotheker Zeitung Vo1.140 NO.17 (2000)