摘要： 自1899年Bayer 药厂率先合成aspirin以来，百年中，从单一品种迅速发展成为六大类近百十个品种非甾体抗炎药（NSAIDs）。据估计世界上每天约有3-4千万人使用NSAIDs，年销售总额超过20亿美元。在我国NSAIDs生产仅次于抗生素类，屈居第二位。

nSAIDs在为亿万病人减缓病痛的同时，也带来了一些不必要的痛苦与沉重的经济负担。美国关节炎、风湿病和老年医学信息系统（ARAMIS）1991年发表的长达5年的多中心调查结果表明：对接受NSAIDs治疗者行胃镜检查，发现胃溃疡发病率为20%；因并发上消化道出血的住院率，每年为1.58%、病死率0.15%；直接经济损失1.38亿美元（1）。NSAIDs引发的药物不良反应（advers drug reaction ，ADR）占所有药物ADR的1/3。

1 非甾体抗炎药发展简史（2）

1.1从水杨酸到NSAIDs：

1860年用化学方法合成了水杨酸（salicylic acid）。1899年德国Bayer药厂的Hoffmann合成了乙酰水杨酸（aspirin），开创了NSAIDs发展的先河。以后有了水杨酰胺、二氟尼柳、贝诺酯和甲氯灭酸钠等（6种）。

20世纪50年代合成了吡唑酮类：安替比林、氨基比林、安乃近、尼芬那宗、莫非布宗、保太松、羟布宗、磺吡酮、阿扎丙宗等（9种）。

20世纪60年代合成了吲哚乙酸类：吲哚美辛、舒林酸、苄达明、依托度酸、阿西美辛等（5种）。

20世纪70年代后又相继合成了丙酸类：布洛芬、芬洛芬、非诺洛芬、酮洛芬、氟吡洛芬、苯恶洛芬、芬布芬、吡洛芬、噻洛芬酸、阿氯芬酸、奈普生、奈普酮、托美丁、异丁芬酸、洛索洛芬钠等（15种）；苯乙酸类：氟芬那酸、甲芬那酸、甲氯芬那酸、尼氟灭酸、双氯芬酸、芬氯酸、氟芬那酸等（7种）。

昔康类：炎痛喜康、吡罗昔康、替诺昔康、美洛昔康等（4种）。

其它还有：奈丁美酮、尼美舒利等。

nSAIDs类药物兼具抗炎、镇痛和解热作用，其非离子弱酸性特质有利于进入炎症组织与细胞膜，发挥抗炎作用；能有效地减轻水肿、炎性渗出和疼痛；其解热作用是中枢性的，常可通过利汗而降温。大多数NSAIDs可抑制腺苷二磷酸、胶原或肾上腺素诱导的血小板凝集，抑制血栓形成,个别NSAID兼有中枢性肌松作用（如氯丙诺嗪）或促进尿酸排泄作用（如奥丙嗪、二氟尼柳）。由于各自的化学结构不同，其抗炎、镇痛及解热作用的强度和策重面亦有差异，但它们都不能消除致炎的基本原因，不能阻止炎症的发展，一但撤药可能会使病情加重。

新近发现：NSAID可抑制肿瘤细胞合成前列腺素，对结肠癌、腺囊癌的发生、发展及转移有良性影响。某些NSAID可治疗角膜炎、葡萄膜炎或巩膜炎等。

1.2环氧合酶（cyclooxygenase，COX）的发现

随着NSAID药理及炎症病理研究的深入，NSAID的作用机制也逐渐明晰起来，1971年John vane报道了他的著名的研究结论：Aspirin-like drugs的作用机制是抑制前列腺素的合成，NSAIDs的治疗作用及其主要副作用都是阻碍PGs形成的结果（3）。到1992年才逐渐明确aspirin及NSAIDs作用的机制主要是抑制了COX活性的缘故。

从致病因素刺激组织细胞，特别是刺激免疫活性细胞之后，膜磷脂在磷脂酶A、C（限速酶）作用下起动了花生四烯酸代谢：在环氧酶、脂氧化酶（Lipooxygenase）及血栓素合成酶（Thromboxane，TX）作用下，生成了三类生物活性物质，参与了炎症的全过程：

①前列腺素类（Prostaglandins，PG）：除红细胞外，哺乳动物的各种细胞都能合成前列腺素，但都只在受到某些刺激后才开始合成与释放。其合成与释放受磷脂酶A、C与COX调节。其终产物如PGE2、PGI2具有较强的血管扩张作用；能加强缓激肽与组胺引致的水肿；刺激白细胞的趋化；抑制血小板集聚；刺激骨吸收。在生成前列腺素的过程中，还可产生各种氧自由基，加强局部炎症反应。PGE1和PGE2本身并不引起疼痛，但可使痛觉敏感性增强。下丘脑释放的PGE可能引起发热。

当各种细胞受到病理性刺激时，磷酯酶A2、C系统催化水解膜磷酯，释放花生四烯酸（Arachidonic ，AA）。

(释出的AA被（Cyclooxygenase，COX）及脂氧化酶（lipoxygenase）氧化成不同的代谢产物。

' aA经COX途径，首先生成不稳定的内过氧化物（PGG2），再经过氧化氢酶降解为PGH2，同时释放氧自由基。 : pGH2再代谢为各种前列腺素和血栓素（TXA2、TXB2 )

~在巨噬细胞、中性粒细胞、淋巴细胞中，PGH2经11-酮异构酶催化转变成PGD2，或经9-酮异构酶转变 pGE2，PGE2经9-酮还原酶转变成PGF2a⌒ PGH2经前列环素合成酶，转变成PGI2β pGI2自动水解为6-keto-PGF1aΘ 在血小板和中性粒细胞中PGH2经血栓素合成酶作用生成血栓素A2，在水中自发变成TXB2

i脂氧酶途径：AA经脂氧酶作用，形成不稳定的过氧化氢、二十碳四烯，在5-脂氧酶催化下，生成白三烯（leukotrienes lTs），此反应主要在嗜中性、酸性、硷性粒细胞中进行，在血小板中生成脂氧素（lipoxins）。

但另一方面，前列腺素也具有重要的抗炎作用。如PGE2可抑制炎症细胞释放各种炎性介质；抑制淋巴细胞增生；抑制T细胞毒性；可反馈抑制各种活性氧的产生，从而缓解炎症反应；而PGF2a尚可提高血管张力，降低血管通透性；PGI2可抑制白细胞趋化；PGE2还可增加II型胶原的合成等。前列腺素还具有重要的其它生理功能。如PGE2的扩血管作用在保护胃肠道的完整性及保证肾血流灌注等方面都具有不可或缺的重要作用。

②白三烯类（Leukotriencecs lTs）：脂氧化酶可催化多价不饱和脂肪酸的加氧过程，产生许多生物活性物质，与炎症最密切的是5-脂氧化酶，它可催化中性粒细胞、单核巨噬细胞、肥大细胞和噬酸细胞产生多种白三烯。白三烯B4是白细胞趋化物，可促进白细胞黏附于内皮细胞，刺激中性粒细胞释放氧核素和细胞酶类；白三烯还可刺激多种细胞因子生成，如GM-CSF、IL-2、IFN(、IL-1等；白三烯C4、D4、E4可促使呼吸道平滑肌收缩，黏液增多，是引发哮喘的重要介质。脂氧酶代谢途径中产生的过氧化氢脂肪酸，对COX有很强的激活作用，从而增加环氧合酶代谢途径。

③血栓素类（Thromboxanes，TXs）：血栓素A2及血栓素B2与 前列腺素作用相反，它是很强的血管收缩剂，并可引起血小板集聚。应特别指出的是，花生四烯酸代谢三条通路之间有互相代偿和补充的作用，特别是环氧酶与脂氧酶通路之间呈相反趋势，当某一环路被抑制时，另一环路代偿性反应活跃，是机体维持平衡的重要机制。

④NSAIDs对炎症的作用：NSAID主要是抑制环氧合酶活性，使前列腺素终产物减少，抑制炎症反应。但不同NSAID的作用机制、作用部位、组织选择、作用强度及个人敏感性等可有相当的不同。如asprin的乙酰基可使环氧酶活性中心的丝氨酸乙酰化，此为不可逆反应。而大多数NSAIDs对环氧合酶的抑制是剂量依赖型的、可逆的；大剂量吲哚美辛（9.5-10mg/kg）对环氧合酶及脂氧酶都有抑制作用；而小剂量吲哚美辛、氟比洛芬、吡罗昔康、奈普生等并不抑制脂氧酶途径；而苯恶洛芬、双氯芬酸、酮洛芬等体外试验对脂氧酶均有抑制作用。此外，有证据表明，NSAID插入生物膜可直接影响生物膜的结构与功能；NSAID可抑制磷酸二脂酶依赖c-Amp的蛋白激酶活性，抑制阴离子的穿膜转运，改变膜的流动性，有可能阻断膜信号传递；某些NSAIDs可抑制嗜中性粒细胞膜结合磷脂酶A2和磷脂酶C；抑制超氧阴离子的生成；高剂量的NSAIDs还能抑制血浆中固有的某些炎型介质，如抑制缓激肽引致的水肿，抑制5-羟色胺及儿茶酚胺的释放。因此NSAIDs对机体的影响是非常复杂的，是双向的，在不同条件下，可能出现相反的结果。

1.3 COX-2的发现

1990年Masferrer等在试验中发现，给小鼠以细菌内毒素刺激，COX蛋白合成增加，而给于地塞米松，COX蛋白水平下调或不下调。他们推测，COX可能存在同工酶，一种在病理情况下调节PGs，而另一种同工酶在生理情况下调节PGs的产生（4）。1991年Haerschman和Simmono 终于克隆出环氧酶的同工酶COX2。1997年Crofford将克隆的COX1与COX2基因的表达情况进行了进一步的比较（5），使人们对COX同功酶有了进一步的认识：

COX1基因位于第9号染色体，基因较小，编码2.8 kb mRNA。基本表达于所有组织与细胞，特别在血小板、内皮细胞、胃肠道上皮细胞、肾小球及集合管等部位表达较多。在被激活时，其活性一般只增加2-4倍。它具有调节机体生理平衡，维持内环境稳定，维持胃肠黏膜完整，保持肾脏功能及血小板活化、巨噬细胞分化等“管家酶”（constitutive）功能。

COX2基因位于第1号染色体，基因较大，编码4 kb mRNA，COX2基因结构具有高度可调节基因的特征，在启动子区有TATA和CAAT顺序，并具有转录因子的结合位点，也就是说它具有可持续转录和稳定表达的特征。在外界刺激下，转录因子的结合，可使基因转录迅速增加。此外，在其3`-端非翻译区又编码了多种mRNA非稳定序列，这种序列通常是存在于诱导后产物迅速下调的基因中。在基础状态下，未受到刺激时，COX2表达非常有限，只在大脑、输精管和肾皮质表达稍多。但在炎症刺激和其它类型组织损伤时，COX2表达明显增加。如在关节炎患者滑膜组织中，COX1表达于滑膜衬里层，而COX2位于衬里下层，特别是血管内皮细胞、浸润性单核细胞和成纤维细胞样滑膜细胞表