中华器官移植杂志2000年第21卷第3期

郑克立吴培根朱兰英费继光

摘要目的探讨肾移植后应用他克莫司(FK506)的方法、剂量、疗效及副作用。方法30例尸肾移植患者术后应用他克莫司，临床观察3个月，监测血中他克莫司的浓度和副作用。结果30例患者术后肾功能均恢复正常，在应用他克莫司的观察期内无排斥反应发生；血中他克莫司的浓度，3例为5～7μg/L，25例为8～15 μg/L，2例为32～38 μg/L；他克莫司的副作用主要为骨髓抑制和血糖升高。结论他克莫司是一种强效免疫抑制剂；用药要个体化，不应片面强调他克莫司的血药浓度；他克莫司适合慢性肝炎或肝功能损害者使用；突出副作用为骨髓抑制和血糖升高。

关键词：肾移植免疫抑制剂治疗结果药物毒性

我们于1998年10月至1999年7月，对30例尸肾移植患者应用他克莫司(tacrolimus，FK506)，观察其免疫抑制效果，摸索合理的剂量，以减少其毒副作用。现报告如下。

资料与方法

一、临床资料

30例患者，男性23例，女性7例，年龄38～58岁。原发病为慢性肾小球肾炎27例，动脉硬化性肾病3例。术前26例行血液透析，4例行腹膜透析。组织相容性抗原（HLA）配型半相合，群体反应性抗体（PRA）1例为7.5%，其余为阴性，淋巴细胞毒交叉配合试验均为阴性。3例患者乙型肝炎病毒表面抗原（HBsAg）、e抗体(抗-HBe)和核心抗体(抗-HBc)均为阳性。全部患者术前肝功能均正常。供肾动脉与受者的髂内动脉吻合26例，与髂外动脉吻合4例；供肾静脉全部与髂外静脉吻合；输尿管与膀胱前壁采用粘膜下隧道法吻合。

二、分组

A组9例，术后前3 d用抗淋巴细胞球蛋白（ALG），然后开始口服他克莫司；B组17例，术后当天即开始口服他克莫司；C组4例，术后1个月内应用环孢素A（CsA），因出现肝功能损害等原因而改用他克莫司。他克莫司剂量按每天0.15 mg/kg计算，加用地尔硫节卓30 mg，每天3次。其它联用的药有霉酚酸酯（MMF，1～2 g/d）和泼尼松（30 mg/d）。每周测定血中他克莫司浓度2次。

结果

一、术后经过

30例患者应用他克莫司后观察3个月，未发生急性排斥反应，患者的尿量为5000～8 000 ml/24 h，27例患者的血肌酐在5～7 d内恢复正常。另外3例肾功能延迟恢复，其中2例开始用CsA（1例术前PRA为7.5%），分别于术后第2 d和第7 d发生加速排斥和急性排斥反应，每例均行2次血浆置换，以他克莫司（口服）替代CsA，每天静脉输液中持续滴注呋塞米500～1000 mg，未用其它免疫抑制剂，尿量满意，血肌酐逐日下降，不必透析，3周后血肌酐降至正常；另1例血管吻合开放后发现静脉吻合口近端的髂外静脉狭窄，形成植入肾静脉高压，用自体大隐静脉作肾静脉-髂总静脉搭桥，高压现象改善，术后同样用大剂量呋塞米，尿量满意，1个月后血肌酐恢复正常。血中他克莫司的浓度，3例为5～7μg/L；25例为8～15 μg/L；2例为32～38 μg/L。

二、他克莫司的副作用及并发症

本组患者使用他克莫司后，出现手部震颤5例，骨髓抑制5例，腹泻4例，血糖升高4例，血巨细胞病毒抗原阳性2例，高血钾及肺炎各1例。

讨论

他克莫司属大环内脂物，药物与胞浆受体蛋白（FK结合蛋白）形成杂二聚体复合物，结合钙神经蛋白后抑制磷酸酶活力，直接和间接地抑制新核调节蛋白的表达和T淋巴细胞激活基因，达到免疫抑制的作用，其作用比CsA强10～100倍。口服他克莫司的平均生物利用度为20%，在肝内通过肝脏细胞色素酶P4503A4同功酶代谢^［1］。

他克莫司血浓度一般主张维持在10～20 μg/L，过低易发生排斥反应，过高则出现毒性。由于他克莫司在体内分布广泛，血红蛋白、白蛋白和皮质素水平可影响其血中的浓度，故早期血中他克莫司的浓度常偏低，1周后才稳定。本组患者中有3例血他克莫司浓度为5～7μg/L，连续监测血肌酐后发现肾功能正逐日改善，不必增加他克莫司剂量，2周后血药浓度即升至10～12μg/L。2例血他克莫司浓度较高，并存在严重的肝功能损害伴黄疸，由于肝功能损害可降低机体对他克莫司的总清除率，故将此2例他克莫司的用量减少80%，每天1 mg，仍可维持正常的血药浓度。另有3例，2例用药1个月后需减少剂量20%～30%，1例需增加剂量20%方能维持有效浓度。我们认为，当血中他克莫司浓度偏低时，如肾功能正常，则不必增加他克莫司的剂量，并严密观察肾功能的变化。

他克莫司对肝脏的毒性小，特别适用于肝功能受损（由于CsA毒性）和慢性肝炎的受者。但由于他克莫司在肝内代谢，应注意监测血药浓度，调整用量。本组4例肝功能损害患者和3例慢性乙型肝炎患者使用他克莫司效果均满意。

针对尸肾移植术出现肾功能延迟恢复，过去我们常用ALG或抗胸腺细胞球蛋白（ATG）诱导治疗3 d后才用CsA。本研究B组的17例术后立刻使用他克莫司，未作诱导治疗，效果同样满意。

我们的30例应用他克莫司剂量较小，联合应用地尔硫节卓，能达到有效的血药浓度，副作用少，且多数是暂时性的，短期内可消失。突出的副作用为骨髓抑制（5例），表现为外周血白细胞和血小板减少，经观察，与诱导和协同使用ALG和MMF有关。曾有报告，CsA加MMF治疗时，血中霉酚酸（MMF活性产物）的浓度提高2倍，他克莫司是否也有此反应，未见报道^［2］。近期的10例（未包括在本研究内）未用ALG作诱导治疗，术后2周MMF减量至1 g/d，未再出现骨髓抑制的现象。其次为高血糖，他克莫司引起血糖升高，与药物对胰腺的毒性和使用糖皮质激素有关，术后1年糖尿病的发生率为7%～11%。本研究中有4例血糖升高，2例可控制，2例伴严重肝功能损害者，血糖分别为44.8 mmol/L和53.1 mmol/L，必须使用胰岛素50 U/d静脉滴注，才能控制血糖。肾移植手术前后测定葡萄糖耐量试验、胰岛素敏感指数、胰岛素和C-酞的分泌能力，术后测定糖化血红蛋白和果糖胺的水平，有助于评估。已知胰岛素敏感指数和血他克莫司浓度相关^［3］，胰岛素敏感指数低者易发生高血糖和发展成非胰岛素依赖型糖尿病，他克莫司的谷浓度低于15μg/L时较少发生高血糖。

作者单位：郑克立（510080广州，中山医科大学附属第一医院器官移植中心）

吴培根（510080广州，中山医科大学附属第一医院器官移植中心）

朱兰英（510080广州，中山医科大学附属第一医院器官移植中心）

费继光（510080广州，中山医科大学附属第一医院器官移植中心）

参考文献

［1］Unere n, Stevenson P, Schafer A. Pharmacokinetics of tacrolimus: clinically relevant aspects. New Horizons Kidney Transplant, 1999, 2:9-10.

［2］Forsy J. Tacrolimus and MMF in renal transplant recipients. New Horizons kidney Transplant, 1999, 2:24.

［3］Van Hooff JP. Tacrolimus and glucose metabolism. New Horizons Kidney transplant, 1999, 2:17-18.