国外医学消化系疾病分册1999年第19卷第4期

北京医科大学第三医院消化科（100083）钱跃清（综述）吕愈敏（审校）

摘要随着平滑肌电生理和药理学研究的发展，钙通道对胃肠道功能的影响越来越引起人们的重视，推动了胃肠道选择性钙拮抗剂的开发和应用。

关健词：钙通道胃肠道钙拮抗剂

大量研究证实，钙拮抗剂对胃肠道产生广泛的影响，已经被用于治疗胃肠道功能性疾病，如贲门失弛缓症、弥漫性食管痉挛以及肠易激综合症等。但由于有心血管副作用，使其临床应用价值受到限制。随着胃肠道电生理和药理学研究的深入，开发出了新一代钙拮抗剂——胃肠道高选择性钙拮抗剂，下面就有关进展作一综述。

1钙通道的分类及其阻断剂

Ca²⁺通道主要分为两大类^[1～3]：电压依从性通道（VDC）和受体操纵性通道（ROC）。根据电生理及药理学特性，VDC分为6个亚型，代表了一个重要的离子通道家族，并且在胃肠道均有发现。

（1）L通道存在于大多数可兴奋细胞中，具有激活阈值高、钙流持续时间长、激活和失活慢性、电导性大等电生理特性。主要涉及兴奋-收缩或兴奋-分泌偶联过程。L通道上有三个结合位点，分别与双氢吡淀类（硝苯啶）、苯烷胺类（维拉帕米）和苯噻嗪类（地尔硫）结合而被阻断，其中对双氢吡啶类敏感是区别于其他钙通道的特征。

（2）T通道也存在于大多数可兴奋细胞中，为低阈值激活钙通道，钙流持续时间短，失活迅速，对双氢吡啶类不敏感，可被阿米洛利（amilorid）选择性阻断。T通道在心血管系统的作用已经逐渐被认识，新型选择性T通道拮抗剂米贝地尔（mibefradil）已用于治疗原发性高血压和稳定性心绞痛，但T通道在胃肠道平滑肌的作用仍十分模糊。

（3）N通道广泛存在于包括肠肌间神经节在内的各种神经元，激活阈值略低于L通道，钙流持续时间和失活速度因神经组织不同而异，电导性介于L通道和T通道之间，对双氢吡啶类不敏感，可被ω-contoxin GVIA特异地阻断。

（4）P通道首先在Purkinje细胞发现，可特异地被蜘蛛毒素ω-agatoxin IVA阻断。研究发现，P通道和N通道在控制神经递质释放过程中发挥作用。

（5）Q通道是一种与P通道相似的电压依从性钙通道亚型。首先在小脑颗粒中发现，对ω-contoxin MVⅡC敏感，与海马回CA₃和CA₁层之间神经元突触神经递质传递有关。

（6）R通道是最近在神经组织中发现的高电压激活钙通道，较其他非L通道失活迅速，对所有L、T、N、P、Q通道阻断剂而耐受，代谢性谷氨酸受体和γ-氨基丁酸B型受体激活可抑制R通道Ca²⁺内流，R通道在诱发突触释放神经递质中发挥作用。

ROC与VDC不同，对去极化刺激和Ca²⁺阻断剂不敏感。当神经递质、激素或药物与平滑肌细胞膜上受体结合时，ROC开放Ca²⁺内流，诱发平滑肌收缩，但同有明显膜电位变化。

研究表明，同一组织细胞具有不同的钙通道。同一钙通道在不同组织细胞中的作用也不尽相同，而且还存在种属间差异。因此，钙通道对胃肠道生理作用的影响极为复杂，有待于深入研究。

2钙通道对消化系统功能的影响

（1）食管食管环形肌与食管下段括约肌（LES）在解剖上不能截然分开，但超微结构研究发现，食管LES和环形肌肉浆网的含量不同，LES存储和利用Ca²⁺能力较食管环形肌大。Ca²⁺是食管平滑肌收缩的基础，Ca²⁺浓度影响LES和食管环形肌束的收缩力。研究发现，LES和食管环形肌收缩时Ca²⁺的来源不同，除去孵育液中的Ca²⁺或加入阻断剂D600，食管环形同用单细胞收缩完全消失，而LES肌束张力得以部分保留。进一步研究表明，LES通过利用细胞内的Ca²⁺保持其静息张力，并对乙酰胆碱产生反应性收缩，细胞外Ca²⁺内流只用于补充LES细胞内钙池，以维持LES张力。另外，胆碱能和非胆碱能神经递质对维持自发的LES张力有十分重要的意义，维拉帕米通过阻断突触前抑制性运动终板L通道，减少乙酰胆碱和非胆碱能递质释放影响LES张力^[4]。食管LES压力和电活动具有内在联系，LES峰电位起源于环形肌层，不伴有慢波节律，Katzka等^[4]在猫体内实验中发现，维拉帕米通过直接阻断L通道而不影响细胞内Ca²⁺释放，抑制膜峰电位活动引起的LES收缩，从而降低LES压力。因此，LES张力和LES压力是通过不同途径调节，提示特异性钙拮抗剂可通过不同途径选择性抑制LES的不同收缩形式。食管体肌束相位收缩需要大量细胞外Ca²⁺参与，阻断跨膜Ca²⁺内流可影响食管体肌束兴奋-收缩偶联，但不影响食管神经递质释放，从而证实电活动和收缩强度之间的偶联也是由钙通道实现的^[4]。

（2）胃对豚鼠胃平滑肌细胞的研究显示，与其他可兴奋细胞不同，豚鼠胃平滑肌细胞膜上只发现L通道，而且与其他胃肠道平滑肌L通道具有共同的特性。胃平滑肌Ca²⁺内流是由慢波去极化的程度和间期决定的，从而使平滑肌相位收缩，加速胃排空^[5]。与其他可兴奋细胞相比，豚鼠胃平滑肌对钙拮抗剂的反应具有某些特点，如D600浓度大于0.5μM时，即可阻断Ca²⁺内流。硝苯啶在1μM浓度，对Ca²⁺内流也无影响。所以，钙拮抗剂以剂量相关方式延迟胃排空，尤其是液体排空。研究还发现，维拉帕米对胃固体排空无影响。细胞外Ca²⁺是控制胃液分泌的重要因素，Ca²⁺与cAMP一起作为第二信使参与胃粘膜泌酸过程。胃粘膜细胞上钙通道对双氢吡啶类敏感，从而证明是L通道。体外实验中，降低营养液中Ca²⁺浓度，可改变犬离体壁细胞对酰胆碱、胃泌素和组织胺的反应。在幽门拮扎的大鼠实验中，维拉帕米和地尔硫以剂量依赖方式抑制胃液分泌量和总胃排出量，但对胃蛋白酶分泌无影响。不同的钙拮抗剂具有不同的抑制作用，与它们不同的组织和功能选择性有关。也有研究发现，在酸性环境下，维拉帕米和地尔硫可以与壁细胞膜上H⁺-K⁺-ATP酶结合，取代K⁺，直接抑制质子泵，达到抑酸作用，而与营养液中有无Ca²⁺无关。

（3）小肠集团运动（GMC）是大振幅、长间期收缩，起源于小肠的任何部位，可迅速推动禁食状态下小肠、胰腺和胆道分泌液以及餐后未被消化的食物进入结肠、提高结肠渗透负荷。在小肠炎症时，GMC可传播至结肠，引起结肠大幅度频繁运动导致腹泻。Ca²⁺通过L通道内流对小肠GMC具有重要作用。Lee等^[6]在犬体内实验发现，维拉帕米直接阻断小肠平滑肌细胞和肠神经元L通道，减少GMC频率，抑制GMC引起的腹泻，但不影响小肠相位收缩和逆向巨大收缩（RGC）。组织胺H₃受体广泛存在于小肠，与N型通道毗邻。Poli等^[7]对豚鼠离体十二指肠的研究显示，H₃受体通过限制N通道Ca²⁺内流抑制胆碱能神经递质释放诱发的收缩反应。钙通道在小肠分泌过程中也发挥重要作用。Peregrin等^[8]在大鼠体内实验中发现，硝苯啶和N通道阻断剂氯化钆可明显抑制霍乱毒素诱发的小肠液分泌，从而证实霍乱毒素诱发小肠分泌主要涉及L通道和N通道。Peregrin等^[9]在另一项研究中进一步证实，硝苯啶抑制小肠液分泌，部分是通过减少小肠上皮内分泌细胞释放胺类和肽类物质实现的，而胺类和肽类物质引起小肠液分泌又依赖对双氢吡啶类极为敏感的L通道，说明L通道在小肠液分泌中占有重要地位。

（4）结肠结肠的相位收缩由3个主要机制控制：肌原性、神经原性和化学性。研究发现，结肠平滑肌细胞存在于L通道，在慢波平台期产生过程中发挥重要作用，而峰电位仅部分依赖于L通道，经L通道阻断剂处理后，峰电位振幅降低20%。Huizinga等^[10]在犬离体结肠实验中进一步发现结肠平滑肌细胞还存在一种非L型Ca²⁺通道，其电导性不被去极化激活，而是受代谢活性的影响，并与慢波动作电位起始部的产生有关。乙酰胆碱是影响胃肠道的主要神经递质，Lecchini等^[11]在对豚鼠离体远端结肠研究中发现，肠神经节中存在双氢吡啶类敏感性Ca²⁺通道-L通道，在乙酰胆碱释放和非肾上腺素能非胆碱能神经抑制的调节过程中发挥作用。Gomez等^[12]进一步研究表明，电压依从性L、T、P和Q通道在肠肌间神经节释放乙酰胆碱过程中不发挥主要作用，N通道是控制肠肌间神经节释放乙酰胆碱的重要通道。Venkova等^[13]研究证实，位于神经肌肉接头部位的肾上腺素能受体与结肠动力的交感神经调节有关，去甲肾上腺素和选择性α₁或β受体激动剂作用于肾上腺素能受体，通过L通道的Ca²⁺内流而影响慢波间期。进一步研究发现，慢波平台期和振幅的变化也与L通道有关。另外，肽类物质如P物质、胆囊收缩素（CCK）以及血管活性肠肽（VIP）等对结肠兴奋-收缩的调节也涉及L通道^[14]。Bassotti等^[15]在对9例男性健康志愿者进行<