中国卫生统计1999年第16卷第2期

苏炳华王纪佐凌静萍丁德云陈清棠

关键词：双盲试验临床试验药品对照药品

在双盲临床试验的实施一文中已讨论了双盲试验实施的必要性与一般实施原则，今就在双盲试验实际工作中常遇到的一些问题作出进一步的探讨。

一、编码计划的补充量

由于双盲临床试验编码结束形成全部试验的盲底后，不能随便拆阅盲底文件，也不能在计算机读出盲底^〔1〕，所以在编码过程中需留有一定的补充量以备不时之需，可以通过两个方面着手。

①编码试验用药号要留有足够备用余额，并备好其相应的试验用药和应急信件。一般地说，可比规定需要例数多编20％的试验药号。例如样本大小为200例时，可以随机产生1～240个编码，前200个编码是正式的用药编号，它和设计方案中规定的所需病例数相等。当200个用药编号发生意外情况时，如药品损坏，操作不慎，或入组病例因意外原因而被排除时，可启用后40个备用编码。②在每一个用药编号中多放置20％的药物用量。比如每个入组病例用药量为10mg／片，3次/日，1片／次，10天为一个疗程，则在每个疗程所需实际用药数(30片)外多放置6片(20％)以备意外之需。

这样的操作过程需要严格执行药品的管理与回收。在随访每个受试者时，需了解服药情况，及时收回多余的药品，当试验用药为针剂时，最好能收回已用过的安瓿以便确认病人的用药情况，据此可计算受试者的顺应性(或称依从性)(Compliance)，也可避免多余药品流向市场。多余的药品只有等到试验全部结束，总结报告完成后才能在监视下处理。

二、编码中的分层随机化(stratified randomization)

由于一个临床试验必须是多中心试验，分配至各个中心的试验组与对照组的病例数之比应与总的试验方案保持一致，例如方案规定试验与对照药物入组病例数为1∶1时，分配至某个中心的60个编号药物中应该有30例试验用药，30例对照用药。所以在编码时应采用分层随机，以取得每一层中的均衡^〔2〕。

例如一个临床试验样本大小为200例，试验与对照按1∶1分配，如需安排在3个中心进行试验，且分别承担33对，33对，34对入组病例，则在编码时相应于3个中心，可随机产生3组随机数字，每组各有1～66，1～66，1～68的数字随机排列，比如第一组中66个数字随机排列如下，(规定数字1～33相应于A组(对照组)，34～66相应于B组(试验组))，则有设计方案为：

586021825……

BBAAA……

其他二组数字用于其他2个中心的编码安排。

在一个持续周期较长或者需要进行期中分析的临床试验中，为了消除季节或时间对试验结果的影响，可以在编码过程中形成分段均衡。比如第一中心的66个病例可以分成三段，第一段1～22个入组病例中按1∶1分配试验用药与对照用药，第23～44，第45～66个病例亦然，这就是编码的分段。借助SAS统计软件包的Proc plan过程可以非常容易地实施上述设计方案。

三、安慰剂的药检

对照药品一般分成两大类①阳性对照药——在治疗所研究病种药物中选择一种公认的疗效已经肯定的药物作为试验药的阳性对照药，它可以是所研究新药的性质同类型药物。当新药是进口药仿制品时，其阳性对照应为国外生产的药品，最好是原始产品。②阴性对照药——即安慰剂，当一个病种不存在一种公认的疗效比较肯定的药物时，而且使用安慰剂并不违背伦理道德原则时，可以采用。

当采用安慰剂作为对照药品时，由于它是由提供新药的申办者自己制造的，因此从技术上，应保证对照药品与试验药品在外观(形状，大小)、颜色、味道和注射剂可能的刺激性等各方面保持一致，差别仅在于安慰剂不含有效成分。

临床试验开始前，应由药品检验人员从临床试验用药中(试验药与安慰剂)分别随机抽取样品进行药检，需对两种药物外观(形状，大小，颜色等)作出完全一致的检验报告，以支持双盲试验中的盲法。还需检验安慰剂中不含任何有效成分，当为针剂时需作热原反应。

原则上安慰剂应与其所模拟的试验药，尽可能保持一致，不仅是外观，形状，大小，颜色等。当有些试验药具有某些特性时，例如试验药片略有苦味，或含在口中略有灼热感，这时安慰剂也应模拟成略有苦味或含在口中有灼热感。有时服药方法中需要将药片掰成半片服用，由于安慰剂全由不含有效成分的赋形剂(淀粉之类)构成，掰成半片，易造成破盲。所以这样的双盲试验实际上是不盲的。为此需对安慰剂加强制作工艺，使得掰成两个半片情况同试验药片。

有时某些针剂肌肉注射时局部会有些疼痛感，原则上在安慰剂制作时，应加入能产生局部刺激而又不含药效的物质。

总之以上所强调的是要求申办者将安慰剂制作成与试验药除不含有效成分外其他性质尽可能完全一致的产品，这是双盲试验的基础，在这方面掉以轻心足以断送整个临床试验。

四、双模拟

如果试验药品与对照药品剂型不相同(这种情况大部发生在使用阳性对照的临床试验)，如试验药为片剂，对照药为胶囊；即使两种药物剂型相同(如同为片剂)，但两药外观不同，服用量不同(如试验药为2次／日，1片／次，而对照药3次/日，2片／次)。这些情况下则需应用双模拟技巧(Double dummy)^〔4〕。以保证双盲试验得以执行。

由申办者制备一个与试验药外观相同的安慰剂，称为试验药的安慰剂；再制备一个与对照药外观相同的安慰剂，称为对照药品的安慰剂。按编码结果试验药组的受试者，应服用试验药加上对照药的安慰剂；对照药组，则服用对照药加上试验药的安慰剂。各药和其安慰剂服用方法相同。因此从整个用药情况来看，每个入组病例所服用的药物，每日次数，每次片数都是一样的，这就保证双盲法的实施。若对照药亦为活性药物，疗效亦有待验证时，则需要另设纯安慰剂组，该组则服用试验药安慰剂和对照药安慰剂。设以下列符号代表各种药物：()试验药，(-)试验药安慰剂，〔〕对照药，［-］对照药安慰剂，则分组可用下图表示(如图)。

组一组二组三 ()(-)(-)

［-］［］［-］

若试验组及对照组为三个或三个以上活性药物时，可以此双模拟技术类推。

五、剂型改变

当试验药与对照药剂型不相同时，例如前者为粉剂，后者为片剂。有人考虑将对照药片由片剂改为粉剂使用，以保证双盲法的实施，这称为将对照药品改变剂型。

按照临床试验设计的原则是不允许随意改变对照药品的剂型用法和用量的。因为剂型的改变，例如由片剂改为粉剂，或反之，皆可能会改变药物的药代动力学。所以按规定^〔3〕，若必需改变剂型，则首先应进行不同剂型的生物等效性试验(Bioequivalence test)，经证实是生物等效后，才能使用改变的剂型进行药品正式临床试验。所以将对照品改变剂型的操作是比较复杂与困难的，还不如使用双模拟的技巧实施双盲。

顺便指出，如果用其他制药公司的产品作为本试验的对照药品，原则上应取得该制药公司的同意，特别是制作安慰剂时由于涉及产权，更需取得对方之同意。

六、胶囊技巧

当两种药品剂型相同，但对照药品系进口的异型片剂，申办者无法模拟制作安慰片剂时，可以试用胶囊技巧(Capsule technique)。即将试验药与对照药分别装入一个外形完全相同的胶囊中供受试者使用。实际操作时每个受试者服用的是形状相同的胶囊，但胶囊内所包含的内容却分别是试验药与对照药。

这里所遇到的主要问题是①药片放入某些胶囊后可能会改变药代动力学之参数；②告诫受试者，研究者或参与试验的医务人员不可以打开胶囊，探视所含的内容。但实际很难控制，这是破盲的常见原因；③有些胶囊是肠溶性的，如果误将药片放入肠溶性胶囊中，将使得临床试验不能真正反映其疗效与安全性，笔者曾经有过这方面的经验教训。

七、基础治疗技巧

当一个新药的临床试验需要用安慰剂作为对照，但是从伦理、道德上看，对病人仅仅使用安慰剂是十分不妥的，伦理委员会也不会批准这种临床试验方案。这时可考虑对所有的入组病例采用一种基础治疗(Base medicine Technique)，该基础治疗是由一些药物构成并有一定疗效和安全的，在此基础上，试验组加用该新药，对照组加用该新药的安慰剂，这种双盲试验结果是能评价新药的疗效与安全性的。但存在的问题是试验药与基础治疗所用药物可能有协同或拮抗作用而影响疗效和不良反应的观察。严格讲试验结果是代表两种或多种药共同的结果。解决的办法是再增设一组新药加基础治疗安慰剂，这也符合双盲双模拟的原则。

八、临床化验室结果的管理

在有些双盲临床试验中，受试者接受试验药物后必然会引起某些临床检验指标的变化，这些检验指标可以是实验室