设为首页
加入收藏
求医中医药网
www.qe.cn
站内搜索
冯江（综述）罗成基（审校）
关键词：造血因子白细胞介素再生障碍性贫血
再生障碍性贫血(简称再障)是以骨髓造血功能障碍引起骨髓有核细胞增生低下，外周血 全血细胞减少为特征的一综合症。再障主要表现为多向性干细胞及其后代的重度损伤(这 种损伤可能是干细胞内在性的损伤)，以及造血微环境的缺陷，造血微环境的缺陷包括微循 环的破坏，骨髓基质细胞的损伤及骨髓基质非细胞成分的异常，而微环境的缺陷又与产生特 异性造血因子的缺陷有关［1，2］，再障的发生也与机体免疫功能紊乱有关，而其中 白细胞介素系列中不少因子又能直接影响骨髓造血功能。本文拟就国内外近10年来有关造血因子及部分白细胞介素影响其再障造血重建的研究 综述如下。
1粒巨噬细胞系集落刺激因子(GM-CSF)与粒细胞系集 落刺激因子(G-CSF)
GM-CSF与G-CSF均为糖蛋白分子，GM-CSF主要来源于T淋巴细胞、中性粒细胞、巨噬 细胞、单核细胞、内皮细胞、纤维母细胞，是具有比较广谱效应的造血因子，它不仅对中性 粒细胞起调节作用，还刺激其它所有粒细胞、粒系祖细胞、嗜酸性细胞的增殖与分化；造血 祖细胞的生存也需要GM-CSF。G-CSF主要来源于巨噬细胞、内皮细胞和纤维母细胞，是具 有特异性的造血因子，主要刺激和调节粒细胞系统的增殖、分化。
GM-CSF、G-CSF不仅能刺激造血祖细胞的增殖分化，而且对粒细胞系成熟细胞的存活 及功能也起调节作用，对调节中性粒细胞的功能来说，二者作用相似，但GM-CSF作用更强 。GM-CSF、G-CSF在再障造血重建中的作用已有较多报道：Lopez曾报道一例因服用他巴唑 所致的重型再障，用rhu-GM-CSF治疗10 d后，中性粒细胞和单核细胞增高，停药后下降， 继用rhu-GM-CSF联合糖皮质激素治疗2 d后，中性粒细胞数升至正常，且红细胞、血红蛋 白、血小板开始上升［3］。Shibuya等在用rhu-GM-CSF治疗再障和MDS时，发现对 其有效的病例，患者骨髓和外周血NK细胞产生明显下降［4］。Faisal等在用rhu-GM -CSF治疗再障时也发现了此现象，用T、B淋巴细胞数量明显增加，尤以B细胞为甚［5 ］，说明GM-CSF可诱导B细胞产生并刺激其活性，抑制NK细胞的细胞毒性。这些免疫性细 胞的改变，有助于增强患者抵抗微生物的能力。Sonoda等报道长期(2～11月)用rhu-GM-CS F治疗的5例SRAA(剂量为250～500 μg/d或75～300 μg/d IH)，发现其外周血及骨髓粒
系均有增加，其中3例红系增加，提示：长期应用rhu-GM-CSF至少可使残留的骨髓系和红 系祖细胞增殖、分化，并可使SRAA患者外周血粒细胞和红细胞升高［6］。这些研究 提示CSF对再障的某些亚型可能起作用，但鉴于GM-CSF、G-CSF不能刺激最早期的干细胞群 ，而这种类型细胞被认为与大多数再障有关，因此，采用单一GM-CSF、G-CSF治疗再障效 果是有限的。
2白细胞介素-1(IL-1)
IL-1是体内巨噬细胞和其他细胞(内皮细胞、NK细胞、B淋巴细胞等)分泌的一种可溶性 细胞因子，IL-1能诱导成纤维细胞、内皮细胞释放集落刺激因子，诱导骨髓基质细胞释放G M-CSF和巨核细胞系集落刺激因子(M-CSF)，还可诱导T淋巴细胞和单核巨噬细胞释放GM-C SF［7］。业已证明IL-1和造血生长因子1(CSF-1)存在着同一性，且与IL-3、CSF -1共同促进小鼠髓系祖细胞和人髓系及红系组细胞的生长。在小鼠实验中，IL-1对造血环 境的影响及造血祖细胞的影响主要涉及其对CSF的作用；从它对造血祖细胞集落形成的影响 和诱导其它细胞分泌的CSF产物的作用表明：IL-1对加速造血的重建起着十分重要的作用 ［8］。
大多数再障患者其IL-1产生降低，而用ATG治疗有效的病人，其IL-1水平是增加的 ［9］，然而在特定条件下，其IL-1也可抑制造血细胞的增殖，其作用机制包括导致造 血细胞表面受体减少和体内造血因子消失及诱导造血抑制因子的分泌等［10］。短期 (2～7 d)应用IL-1时，IL-1对造血祖细胞呈现出刺激效应。随着用药时间的延长，便丧失 其部分骨髓刺激效应，并呈现出造血抑制效应；这是由于在长期用药过程中所诱导的TNF具 有祖细胞抑制活性造成的，因而临床上应用IL-1主要在接受高剂量化学药物治疗和骨髓移 植的病人中，这样可有效地缩短中性粒细胞减少的时间，从而促进造血恢复，而用于再障治 疗仅对因单核细胞产生IL-1能力低下的病人有利。
3白细胞介素-3(IL-3)
IL-3是作用于较早期造血阶段和具有广谱效应的造血刺激因子，最初是从WEHI-3 b细 胞系条件培养液中纯化而来，生理情况下，IL-3主要来源于T淋巴细胞，在小鼠中还有少数 细胞系产生IL-3。同位素标记的IL-3(125I-IL-3)与小鼠骨髓细胞结合试验表明 ：IL-3受体不是随机分布的，有核细胞和淋巴细胞阴性，而几乎所有的中性粒细胞、嗜酸 性细胞和单核细胞为阳性，随着各系细胞进一步成熟，受体数目逐渐减少，这说明IL-3在 骨髓造血的一定阶段起作用［11］。
体外IL-3只有支持干细胞增殖分化，使之成为定向细胞，包括粒细胞、巨噬细胞、嗜 酸性细胞、肥大细胞、红细胞、巨核细胞和前胸腺细胞等，对红系早期阶段细胞上的促红细 胞生成素(EPO)受体有下行调节作用，对粒巨噬细胞系克隆形成单位(GM-CFU)能维持其体外 存活时间，保持GM-CFU数量，但对晚期的GM-CFU无刺激作用［12］。多数学者注意 到：再障患者IL-3水平是下降的，ALG及激素治疗有效的病例，IL-3水平可恢复正常，说 明ALG/ATG可以刺激IL-3的产生，同时，IL-3的水平反映了治疗的效果［13，14］ 。在再障患者体内，IL-3除可刺激GM-CSF、G-CSF等分泌外，更重要的是IL-3恢复了髓 系祖细胞对造血因子的反应性，因为有人发现，再障患者血清中GM-CSF水平与正常并无差 异，而是由于干细胞对其的反应性差，而引起造血障碍的［15］。
4白细胞介素-6(IL-6)
IL-6是一种由多种细胞分泌的具有多种功能的细胞因子，Ikebuchi等描述了IL-6在造 血方面的细胞因子作用，他们用IL-6培养小鼠的骨髓细胞，发现IL-6加入的量与粒巨噬细 胞系(GM)、粒巨噬巨核细胞系(GMM)克隆及原始粒细胞系克隆数有剂量依赖关系，与EPO合用 亦可形成粒系、红系、巨核系及巨噬细胞素(GEMM)克隆。IL-6与IL-3协同作用能增强体外 液体悬浮培养系统中造血干细胞的数量，部分原因是IL-6的效应导致干细胞G0期缩短所 致。而IL-6与IL-3的协同作用则很可能是IL-6增加了多能干细胞表面IL-3R的数目，并 提高了IL-3R的亲和性引起的［16，17］。另有报导，IL-1对造血干细胞的作用是 通过它刺激骨髓基质细胞和成纤维细胞分泌IL-6而间接引起的［1，10］。Pojda等 给小鼠皮下注射rhu-IL-6 10 μg/kg体重/12 h，发现注射鼠的骨髓BFU-E及GM-CFU显著 升高，外周血中性粒细胞增加，血小板也高于对照组［18］。由于IL-6对早期造血 干细胞的增殖与分化起重要作用，它可刺激粒系与巨噬细胞系集落的生长，并可刺激巨核细 胞成熟，增加血小板数量，因此，IL-6单用或与其它因子合用可望用于骨髓移植重建造血 功能、再障治疗以及放化疗所致的白细胞、血小板减少等。
5白细胞介素-11(IL-11)
IL-11是来源于骨髓基质细胞的细胞因子，对造血系统及非造血系统具有广泛的作用， 它能促进早期造血祖细胞的生长并能增强巨核细胞和红细胞的增殖能力，从而增加外周血中 性粒细胞，红细胞和血小板计数。初步生物学鉴定表明IL-11还具有3种活性：①刺激浆细 胞瘤增殖；②刺激产生免疫球蛋白B细胞的T细胞依赖性发育；③与IL-3协同支持鼠巨核细 胞集落形成［19，20］。
国外Ⅰ期及Ⅱ期临床应用IL-11，不但观察到IL-11能使接受细胞毒药物治疗后，骨髓移植 后，再障患者以及难治性贫血患者外周血中性粒细胞，血红蛋白及血小板计数的恢复。IL- 11还能够显著地减低体内微生物所引起的内源性感染，从而预防致命的感染发生［20］ 。
再障造血重建正象其发病机制一样，是非常复杂的，各种造血因子及其相互间的协调作 用十分重要。CSF和白介素类细胞因子可作为强而有效的生物治疗药，它们可以单一地或以 相加协同效应的方式起作用，从而加速再障和各类造血损伤后的造血重建。对众多临床情况 下如何确定使用这些造血因子的最适条件是目前较为关心的问题。一般认为在下列条件下， 应用如GM-CSF、G-CSF、IL-1、IL-3、IL-6、IL-11等造血因子：①严重感染的辅助用 药；②作为免疫抑制治疗的辅助治疗；③免疫抑制剂治疗难愈病人的二线用药。对再障造血 重建具有十分重要的意义［21］。
预防医学系防原医学教研室、全军复合伤研究所重庆，400038
作者简介：冯江，男，36岁，主治医师，讲师，硕士
作者单位：(第三军医大学附属大坪医院野战外科研究所血液内科) 重庆 ，400042
参考文献
1Kojima S, Matsuyama T, Kodera Y. Hematopoietic growth factors r eleased by marrow stromal cells from patients with aplastic anemia. B lood,1992,79(9):2256
