第二军医大学学报1999年第20卷第9期

刘善奎钟延强张国庆孙其荣

摘要目的：比较自制的盐酸尼卡地平缓释微丸（NIC-SP）与普通市售盐酸尼卡地平片剂、进口缓释尼卡地平胶囊(Perdipine LA)的药代动力学及生物利用度。方法：采用拉丁方试验设计，将志愿者6人随机分为3组，交叉口服NIC-SP、普通市售片剂和Perdipine LA，以普通片剂和Perdipine LA为对照制剂，计算NIC-SP的相对生物利用度。结果：NIC-SP相对于Perdipine LA的生物利用度为116.09%；两种制剂的AUC及体内平均驻留时间（MRT）有显著性差异(P＜0.05)；达峰时间，峰浓度，消除速率常数和吸收速率常数均没有显著性差异(P＞0.05)。NIC-SP和Perdipine LA相对于普通片剂的生物利用度分别为86.53%和74.54%。结论：NIC-SP体内缓释效果优于进口的Perdipine LA，达到设计要求。

关键词：盐酸尼卡地平迟效制剂药代动力学生物利用度

盐酸尼卡地平(nicardipine hydrochloride)为新一代二氢吡啶类钙离子拮抗剂，临床上用于高血压、心绞痛的治疗。由于该药消除半衰期仅为80 min^［1］，常需日服3～4次。采用12 h给药1次的缓释微丸制剂,有助于减少给药次数，降低不良反应，延长药物作用时间，提高患者治疗的顺应性。本研究对自制的盐酸尼卡地平缓释微丸与普通市售尼卡地平片剂、进口尼卡地平缓释胶囊(Perdipine LA)的药代动力学及生物利用度进行了比较。

1材料和方法

1.1药品和仪器盐酸尼卡地平缓释微丸(40 mg)，自制；Perdipine LA胶囊(40 mg)， 日本Yamnouchi制药有限公司生产(批号:970802) ；盐酸尼卡地平片剂(10 mg)， 河北张家口东风制药厂生产(批号:960601)；Waters HPLC色谱系统(510泵,486紫外检测器,810工作站) 美国Waters公司；80-2型离心沉淀器，上海手术器械厂；XW-80型涡旋混合器，上海第一医学院仪器厂。

1.2志愿者选择健康男性志愿者6人，平均年龄(22.33±1.86)岁，平均体质量(63.5±2.43) kg，肝、心、肾和胃肠功能正常，无烟、酒等不良嗜好，服药前2周及实验期间禁服其他药物。

1.2血样采集志愿者6人按拉丁方设计，交叉口服自制缓释微丸(40 mg)、普通片剂(30 mg)和进口Perdipine LA(40 mg)。服药前禁食12 h，每人均进水150 ml，服药2 h后进标准餐(低脂肪)。于服药前和服药后选定时间点用埋植于前上臂的的留滞针采血4 ml，肝素钠抗凝，3 000 r/min离心10 min，取血浆1.5 ml冰箱-4℃保存备用。交叉给药间隔时间为1周，片剂的取样间隔为0.333，0.667，1.0，2.0，3.0，4.0，6.0，8.0 h；自制缓释微丸及Perdipine LA的取样间隔为0.5，1.0，2.0，3.0，4.0，5.0，6.0，8.0，10.0，12.0 h。

1.3盐酸尼卡地平血浆浓度的测定方法取全血肝素抗凝， 4000 r/min离心10 min,取血浆1.5 ml于15 ml磨口具塞离心管中，加入0.5 ml（80ng）内标液和0.5 ml（0.1 mol/L NaAc+0.1 mol/L HCl 1∶1）缓冲液,混匀，振荡10 min。加入2 mol/L NaOH溶液0.5 ml 和乙醚5 ml，涡旋5 min，3 000 r/min离心 5 min。吸取乙醚层至另一离心管中，40℃水浴，N₂流吹干，残余物用100 μl流动相溶解，离心,用上清液进样20 μl。流动相为甲醇∶乙腈∶0.02 mol/L KH₂PO₄(35∶30∶25；pH 4.2)；流速1.0 ml/min；检测波长240 nm；灵敏度0.02 AUFS。

1.4数据处理参照文献［2，3］，将测得的血药浓度数据用3P87程序按一室模型处理，求出药代动力学参数。以普通片剂和进口Perdipine LA为对照制剂，计算出自制缓释微丸制剂的相对生物利用度，并对这两种缓释制剂的药动学参数进行显著性检验(配对t检验)。

1.5体内吸收和体外溶出的相关性分析对盐酸尼卡地平缓释微丸的体外溶出百分率与体内吸收百分数间的相关性^［4，5］进行了研究。体内吸收百分数采用Wanger-Nelson方法计算。将缓释微丸的体外溶出百分率和体内吸收百分数进行线性回归。

2结果

2.1药代动力学参数和生物利用度健康志愿者单剂量口服市售盐酸尼卡地平片、自制缓释微丸和进口Perdipine LA后的血药浓度见图1。用3P87药物动力学软件自动拟合,结果表明，盐酸尼卡地平体内药物动力学特征符合开放一室模型。口服市售片剂、自制NIC-SP及进口Perdipine LA的峰浓度(c_max)分别为(58.54±5.39), (24.27±1.89), (24.02±1.38) ng/mg; 达峰时间( t_max)分别为(1.40±0.18),(3.54±0.20),(3.38±0.26)h; AUC分别为(184.62±24.37),(213.01±20.65),(183.48±21.39) ng^．h^．ml^-1;t_1/2β分别为(1.01±0.08),(2.93±0.29),(2.67±0.36) h; MRT分别为(3.05±0.24),(6.82±0.40),(5.68±0.57) h。

图1单剂量口服尼卡地平制剂的药-时曲线

Fig 1Plasma concentration of nicardipine after

a single oral administration of nicardipine

○: Tablet; △: NIC-SP；▲：Perdipine LA

盐酸尼卡地平缓释微丸相对于日本Perdipine LA生物利用度为116.09%，MRT比Perdipine LA延长了1.14 h。两种制剂的AUC，MRT有显著性差异(P＜0.05)。t_max，c_max，消除速率常数和吸收速率常数之间均没有显著性差异(P＞0.05), NIC-SP和Perdipine LA相对于普通片剂的生物利用度分别仅为86.53%和74.54%。故可以认为NIC-SP体内缓释效果优于进口的Perdipine LA，提高了生物利用度，达到设计要求。

2.2体内吸收和体外溶出的相关性的分析体外溶出百分率(X)与人体内药物吸收百分数(Y)线性回归方程如下：

Y＝－6.1403+1.2780X ( r=0.9681 )

对相关系数进行假设性检验，P＜0.01。因而健康志愿者药物体内吸收分数与体外溶出百分率呈显著相关进行假设性检验。体内外相关性研究表明，本实验所采用的体外溶出试验方法，可作为评价和筛选盐酸尼卡地平缓释微丸的质量控制手段。

3讨论

自制的盐酸尼卡地平缓释微丸制剂，每12 h给药1次，每次40 mg，与市售的3～4次/d普通片剂相比，释药均匀缓慢，血药浓度平稳，有助于减少不良反应的发生率，用药次数少，方便患者服用，提高治疗顺应性。与国外进口同类制剂(日本Perdipine LA)相比，生物利用度有所提高，MRT延长。主要原因是由于肠溶缓释微丸中固体分散体可促进药物在体内的释放所致。

本实验没有比较人体单剂量口服40 mg普通片剂数据，因为正常人单剂量用40 mg片剂，最大血药浓度可达200 ng/ml以上，有明显的不良反应，耐受性差，为安全起见用药量降低为30 mg^［6］。

盐酸尼卡地平缓释微丸和Perdipine LA相对于普通片剂的生物利用度分别仅为86.53%和74.54%。这是由于盐酸尼卡地平片剂体内肝脏首过作用大。当口服常规较大剂量片剂时，体内吸收迅速，血药浓度迅速升高，一般80 min达峰，造成肝脏细胞生物转化功能的饱和及平衡；而在口服缓释制剂时，由于缓释作用，血药浓度一直保持较低水平，达不到首过作用的饱和及平衡，因而生物利用度相对较普通片剂低，文献报道一般为40％～60％^［7］。

作者简介：刘善奎，男，1972年7月生，药师

作者单位：钟延强孙其荣第二军医大学药学院药剂学教研室，上海，200433

刘善奎济南军区总医院药剂科；

张国庆第二军医大学东方肝胆外科医院药局

参考文献

1Wagner JG, Ling TL, Mroszczak EJ， et al. Single intravenous dose and steady-state oral dose pharmacokinetics of nicardipine in healthy subjects［J］. Biopharm drug Dispos，1987，8(1):133

2陈庆华，张焱，陆伟根，等. 速释硝苯地平微丸的研究［J］. 中国药学杂志，1995,30（1）: 20

3钱方,蒋雪涛,王安文. 微丸的进展［J］. 中国医药工业杂志，1996，27(1):41

4Gordon MS, Ellis DJ, Molony B, et al. In vitro dissolution versus in vivo evaluation of four different aspirin products［J］. Drug Dev Ind Pharm,1994, 20(10):1711

5陈镇生. 缓释制剂体外溶出考察方法的探讨［J］. 中国医药工业杂志， 1997，28(1): 43

6Rosseel MT, Lefebvre RA. Capillary gas chromatographic determination with nitrogenphosphorus detection of the calcium antagonist nicardipine and its pyridine metabolite M-5 in plasma［J］. J Chromatogr A， 1994， 668（4）: 475

7Skelly JP, Amidon GL, Barr WH， et al. In v