中国新药杂志1999年第8卷第10期

潘启超

摘要依普罗沙坦是新开发的治疗高血压的血管紧张素Ⅱ受体抑制剂，现对其药理及临床应用进行综述。

关键词：依普罗沙坦血管紧张素Ⅱ受体抑制剂高血压

依普罗沙坦（eprosartan,Epro）与洛沙坦、缬沙坦及伊贝沙坦（irbesartan）等是同类药，属非肽性血管紧张素Ⅱ（Ang Ⅱ）受体阻断剂，由史克必成公司开发，其商品名为Teveten^［1］。

1药效学

1.1体外试验本药与大鼠主动脉平滑肌的AngⅡ受体的结合迅速而可逆，其结合能饱和且亲和力高。特异性结合占总结合的70%～85%，表观解离常数为0.83 nmol/L,结合最高点为22 000位点/细胞^［2］。Epro的结合可受AngⅡ受体（AT₁）选择性阻断剂——洛沙坦钾（DUP753）所排挤，但不受AT₂选择性阻断剂PD₁₂₁₉₈₁（WL19）所排挤^［2］。在人肾上腺皮质及肝膜上，Epro可浓度依赖性地排挤¹²⁵I标记的AngⅡ，其IC₅₀为3.9及1.7 nmol/L^［3］。

在离体兔主动脉环上，可使AngⅡ浓度反应曲线平行右移。Schild数据分析认为解离常数为0.37 nmol/L，斜率为0.96，表明为竞争性拮抗^［3］。

1.2动物实验在清醒的正常血压大鼠中，Epro(0.01～0.3 mg/kg)剂量依赖性地使AngⅡ效量曲线平行右移^［3］。在去脊髓大鼠，Epro 0.3 mg/kg,iv,可抑制由刺激脊髓所致交感神经传出激动所引起的升压反应，这表明本药可阻断突触前AngⅡ受体。反之，等效剂量的洛沙坦钾、缬沙坦或伊贝沙坦对于此模型上的交感神经传出并无作用^［4］。

在肾素依赖性高血压大鼠，从十二指肠灌入Epro(1.0～10 mg/kg)，可剂量依赖性地降低平均动脉压（MAP）达90 min。使用Epro 10 mg/kg可伴有心输出量、心率显著增加而总外周血管阻力显著下降（均P＜0.05）^［5］。

在肾动脉阻塞而致高血压的犬，静滴Epro(0.3～30 μg/(kg·min))30 min，可剂量依赖性地降低MAP，肾小球滤过率（GFR）与肾血流，比基线降低25%～30%。其结果与静注巯甲丙脯酸（0.01～1 mg/kg）相似。然而，Epro对MAP的效果比洛沙坦钾的活性代谢物E3174(用30 μg/(kg·min)，静滴30min)降低MAP达17%的效果为强^［6］。

对急性高血压犬，Epro 10 mg/kg,po，可使MAP降低，其作用时间与依那普利1 mg/kg相似，均为12h。在呋塞米处理的犬、猴中，单次用Epro 10 mg/kg，po，可使MAP比对照组下降9.2%,维持6～8h，与口服依那普利1 mg/kg下降达12.9%比，维持时间无统计学差异。

1.3对健康志愿者的研究在9例健康男性志愿者（食低盐饮食），单次用Epro 10～400 mg,po，可使肾血浆流量增加，用400 mg者最高达8.22 L/(h·1.73 m²)，用100及200 mg者可达8.1及8.22 L/(h·1.73 m²)，即近于最高效果。本药对尿中钠排泄增加及MAP下降均为剂量依赖性^［7］。在8例健康男性志愿者用外源AngⅡ引起有效肾血浆流量（ERPF）的下降，可受350 mg的Epro所抑制。在未用AngⅡ时，本药可增加ERPF（P＜0.05）。在12例健康志愿者中单次口服350 mg Epro对尿酸排泄无明显作用^［8］。

2药代动力学

2.1吸收在17个空腹健康志愿者单剂口服300 mg后，1.5h(1～3h)达C_max。23例健康男性志愿者依次口服100，200，400及800 mg后，3h达峰值，C_max为439，702，1 273及1 857 μg/L，AUC则为1 400，2 620，4 887及7 855 μg·h/L^［9］。长期用药未见积蓄，平均绝对口服生物利用度有4例志愿者(用100 mg，溶液）为13%；而在另17例(用300 mg，片剂）者为13%，这是因吸收不完全所致^［10］。

2.2蛋白结合率在24例男女志愿者单次口服Epro 200 mg后，血浆蛋白结合率达98%^［11］。在各种不同程度肾功能的损害患者，用200 mg，bid，连用6d，其蛋白结合率亦在97.3%～98.6%^［12］。有肝功能损害患者用单剂100 mg，蛋白结合率亦为98.1%^［13］。

2.3胆汁及肾排泄静注Epro 14d后，由粪排出61%，而口服后90%由粪排出，其余由尿排泄。粪中未找到代谢物，原形药占尿中排泄的80%，另20%的尿中放射性为Epro酰糖醛酸化物^［10］。本药不受细胞色素P450（CYP）所代谢。17例健康志愿者一次静注20 mg，平均全身血浆清除率为7.9 L/h，稳态表观分布容积为1 206L。健康志愿者一次口服300 mg后，消除半衰期为5～7h。

2.4不同条件下的药代动力学

2.4.1高脂饮食17例较慢，延迟1.5h达峰，C_max约低25%。但在另12例男志愿者的试验中，饱食者比之空腹者，C_max升高80%，而AUC增加55%。差异原因不明，可能因制剂不同。

2.4.2年龄在8例老人（平均73岁）与8例年轻人（平均28岁）相比，一次口服200 mg后，AUC_0→∞增加2.3倍，C_max增加2.0倍。且老年人达峰时间为2.5h，t_1/2为3.4h。

2.4.3肾功能不良口服后肾清除较慢，bid，200 mg,用6d,对5例肾功能中度不良（Clcr为30～59 ml/min）,肾清除率均减少41%；在3例重度肾功能不良者（Clcr=30 ml/min），与8例肾功能正常（Clcr＞80 ml/min）者相比，肾清除减少95%^［12］。中重度肾功能不良者，AUC_0→∞增加55%^［12］。

2.4.4肝功能不良8例肝功能不良者与8例肝功能正常者比，均单次口服100 mg,总AUC增加40%。

3药物相互作用

3.1与细胞色素P450关系因本药不受细胞色素P450所代谢，故其药物相互作用少。氟康唑（FCZ）用200 mg/d,对于Epro（16例志愿者用300 mg，bid，用10d)稳态药代动力学无影响；但FCZ明显增加洛沙坦钾的稳态AUC，抑制其有效代谢物的形成^［14］。

3.2与华法林等合用在18例男性志愿者，将Epro （200或300 mg，bid）与华法林合用，对其抗凝作用无影响^［15］；在12例Ⅱ型糖尿病患者此药对格列本脲（优降糖，3.25～10 mg/d）的降血糖作用无影响^［16］。Epro(200mg，bid，用4d)在12例男性志愿者中对单次口服0.6 mg地高辛的药代动力学无影响^［17］。

4临床研究

在114例男性高血压患者(坐位舒张压(DBP) 95～115 mmHg,白天门诊DBP≥87 mmHg)用Epro（50～200mg，bid用4周）可明显及剂量依赖性地减低白天及24h门诊血压（P＜0.05）。然而，只有最高的剂量组（150及200 mg，bid）才可减低白天门诊DBP，比安慰剂为低；在降低办公室的DBP方面亦只有最高剂量组才比安慰剂为低。

在240例轻中度高血压患者（坐位DBP 95～114 mmHg）的双盲随机试验，用400～800 mg/d（分1～2次）Epro 13周，可比安慰剂明显减低血压。在试验结束时，DBP在qd组坐位DBP可减少9.4 mmHg,而bid组减低9.2 mmHg；安慰剂组仅降低4.2 mmHg(P＜0.05)。在qd组谷/峰比（T/P）为0.67，提示其抗高血压作用维持＜24h^［19］。

有3项未发表的安慰剂对照研究，共1 129例DBP≥95 mmHg患者，用Epro(400～800 mg，qd或bid),用8～13周，可比安慰剂有明显的降压作用（P＜0.05），一般在2周内达到最大的降压效果。

对严重高血压患者（坐位DBP为115～125 mmHg），用Epro 200～400 mg，bid，降低收缩压（SBP）强于依那普利10～40 mg，qd，患者均用随机双盲剂量滴定试验10周。在试验结束时，59例用Epro治疗者坐位血压下降29/20 mmHg,而同等数目患者用依那普利治疗者仅下降21/16 mmHg(P＜0.05)^［20］。在用Epro组69.5%患者坐位DBP＜90 mmHg，或减少≥15 mmHg,而在第10周，ENA组只有54.2%达到。因效果不佳要求合用氢克尿噻（HCT）的患者2组数目大致相似^［20］。另一试验包括528例轻中度高血压患者治疗26周，用Epro 200～300 mg，bid，与依那普利5～20 mg，qd等效。在40例黑人亚组中，用Epro者有效率高于ENA组。

5不良反应

用Epro 400～1 200 mg/d,qd 或bid，耐受良好。在高血压患者常见的不良反应为头痛（3.8%）、眩晕（2.4%）、肌痛（1.9%）、咳嗽（1.8%）、疲乏（1.4%），但都与安慰剂组无明显差异。大部分不良反应为轻中度，停药率亦与安慰剂组相差不远（3.9%比6.5%）。曾报道在用Epro者中例出现面部水肿，而应用其他AngⅡ转换酶抑制剂（ACEI）亦报告过血管性水肿。用本药引起咳嗽的发生率与安慰剂组相似，但少于ENA组。在520例双盲研究中用Epro而发生咳嗽者，比用ENA者少3.85倍(P=0.006)。

6讨论

Epro是AngⅡ受体阻断剂，对AT_1<