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陆国才袁伯俊
摘要目的：评价奥氮平的抗精神病作用。方法：通过苯丙胺诱导的小鼠定向运动实验、5-HTP诱导的小鼠头部抽动实验、大鼠僵住症试验，对奥氮平进行药效学观察，并与氯氮平及氟哌啶醇的药效进行比较。结果：奥氮平(ig，ED505.88mg/kg)、氯氮平(ig，ED5037.16mg/kg)、氟哌啶醇(ig,ED500.74mg/kg)能显著地拮抗苯丙胺诱导的小鼠定向运动，且有明显的量效关系。奥氮平(ig,ED500.54mg/kg)、氯氮平(ig，ED503.10mg/kg)、氟哌啶醇(ig,ED500.71mg/kg)能明显地拮抗5-HTP诱导的小鼠头部抽动。大鼠僵住症实验中，奥氮平、氯氮平、氟哌啶醇的ig,ED50分别是26,149,0.54mg/kg。结论：奥氮平有拮抗多巴胺及5-HT的活性，且其拮抗5-HT的作用比拮抗多巴胺的作用强，奥氮平的锥体外系不良反应轻，是一较好的抗精神病药物，奥氮平与氟哌啶醇合用对一些患者可能是较好的治疗方案。
关键词：奥氮平抗精神病药
奥氮平(olanzapine）是噻吩苯并二嗪的衍生物，美国礼莱公司于1996年上市。国外报道该药对精神疾病，特别对精神分裂症的阴性症状有效，且毒副作用小。本研究就奥氮平的抗精神病作用进行了动物实验。
1材料和方法
1.1药物和试剂奥氮平为黄色粉末，纯度为99.5%,上海医药工业研究院提供；氯氮平为淡黄色片剂，25mg/片，苏州第六制药厂生产；氟哌啶醇为无色溶液，5mg/ml,上海旭东海普药业有限公司生产；5-hydroxytryptophan(5-HTP)为白色粉末，Sigma公司生产;苯丙胺(amphetamine)为白色粉末，British Drug Houses公司生产。
小鼠实验时，奥氮平、氯氮平、氟哌啶醇均用0.5%羧甲基纤维素悬浮，根据实验需要配制成不同浓度备用；5-HTP、苯丙胺用生理盐水配制成不同浓度备用。大鼠实验时，奥氮平、氯氮平用少许冰醋酸溶解后，用1mmol/LNaOH调节pH为7左右，再配成不同浓度的溶液备用。
1.2动物及分组昆明种小鼠，体质量18～22g，雌雄兼有；Wistar大鼠，体质量150～250g，皆由第二军医大学实验动物中心提供。动物在恒温（20±2）℃实验室适应3d后进行实验。小鼠按体质量随机分12组，每组10只，雌雄各半，分组如下：模型对照组，奥氮平、氯氮平、氟哌啶醇分别设大、中、小剂量组，奥氮平+氟哌啶醇组，正常对照组。大鼠按体质量随机分10组，每组8只，雌雄各半，除没有模型对照组及奥氮平+氟哌啶醇组外，其余组别同上。
1.3方法
1.3.1苯丙胺诱导的小鼠定向运动实验［1］模型对照组ip苯丙胺5.0mg/kg;下述给药组均在ip苯丙胺5.0mg/kg后再给药，奥氮平大、中、小剂量组分别ig奥氮平9.6，4.8，2.4mg/kg;氯氮平大、中、小剂量组分别ig氯氮平48，24，12mg/kg;氟哌啶醇大、中、小剂量组分别ig氟哌啶醇0.9，0.45，0.225mg/kg;奥氮平+氟哌啶醇组ig奥氮平2.4mg/kg和氟哌啶醇0.225mg/kg;正常对照组仅ip，ig生理盐水0.01ml/g。给药后60min开始记录评分，每隔10min观察1次，共观察30min，记录4个点，记分总和为每只动物的得分，最高得分为16分。连续给药并观察记录7d。评分标准：0分：无定向反应，与生理盐水组无区别；1分：动物不连续地闻嗅，常伴有兴奋活动；2分：动物连续地闻嗅，头稍有活动，伴有周期性兴奋活动；3分：动物连续地闻嗅和头部活动，伴有不连续地咬、啃和舔的动作，并有很短的兴奋活动期；4分：动物连续地咬、啃和舔，无兴奋活动期，有时全身迅速移位。
1.3.25-HTP诱导的小鼠头部抽动实验［2］模型对照组ip5-HTP50mg/kg;给药组均在使用5-HTP前1h给药，奥氮平大、中、小剂量组分别ig奥氮平1.2，0.6，0.3mg/kg;氯氮平大、中、小剂量组分别ig氯氮平6，3，1.5mg/kg;氟哌啶醇大、中、小剂量组分别ig氟哌啶醇0.9，0.45，0.225mg/kg;联合用药组ig奥氮平0.3mg/kg和氟哌啶醇0.225mg/kg;正常对照组仅ip,ig生理盐水0.01ml/g。ip5-HTP20min后开始观察小鼠头部抽动情况，每隔10min观察记录1次，共观察30min，记录4个点，记分总和为每只动物的得分,最高得分为16分。评分标准：0分：无摇头；1分：轻度摇头；2分：明显摇头。
1.3.3大鼠僵住实验［2］奥氮平大、中、小剂量组分别ig奥氮平100，50，25mg/kg;氯氮平大、中、小剂量组分别ig氯氮平200，100，50mg/kg;氟哌啶醇大、中、小剂量组分别ig氟哌啶醇2，1，0.5mg/kg；正常对照组ig生理盐水。大鼠ig容量为5μl/g。给药后1h将大鼠前肢分别放在3,6cm高的两根木柱上，记录大鼠在此异常位置维持时间，并重复1次。每隔1h观察记录1次，共观察3h，记录4个点，记分总和为每只动物的得分，最高得分为16分。评分标准：0分：与ig生理盐水组的动物表现相同；1分：动物在异常位置维持10s以上；2分：动物在异常位置维持20s以上。
1.4统计学处理上述3项实验评分结束后计算出±s，各组与模型对照组进行t检验，用Bliss法计算出ED50，以评价药物作用强度。
2结果
2.1药物对苯丙胺诱导的小鼠定向运动的影响小鼠ip苯丙胺后均非常兴奋，不饮水，不摄食，并出现如下刻板行为：用力吸或嗅，探索性行为增加，继而出现摇头，舔、咬笼子底或四周，在一个位置上重复上述动作。各给药组评分结果见图1。出现刻板行为的潜伏期从第1天的50min左右，逐渐缩短至第7天的20min左右。模型组动物ip苯丙胺后2h内，正常的觅食、饮水、理须活动均消失。生理盐水对照组无上述现象。
图1结果表明，奥氮平、氯氮平、氟哌啶醇均能明显地拮抗苯丙胺诱导的小鼠定向运动，且有明显的量效关系。其作用的ED50分别为5.88，37.16，0.74mg/kg。奥氮平的作用强度约是氯氮平的6倍，是氟哌啶醇的1/8。
图1奥氮平、氯氮平、氟哌啶醇对苯丙胺诱导的小鼠定向运动的影响
Fig 1Effects of olanzapine， clozapine and haloperidol
on amphetamine induced forced action in mice
□：Model control; : Olanzapine; : Clozapine; : Haloperidol;
: Olanzapine 2.4 mg/kg+haloperidol 0.225 mg/kg
*P＜0.05, **P＜0.01 vs model control group; n=10
奥氮平2.4mg/kg与氟哌啶醇0.225mg/kg合用能明显拮抗苯丙胺诱导的小鼠定向运动，而上述两个剂量单用时无明显的拮抗作用。
2.2药物对5-HTP诱导的小鼠头部抽动的影响模型组小鼠ip5-HTP50mg/kg10min后，活动减少，走路摇晃，对外界刺激反应明显减弱，15min左右出现摇头。各组评分结果见图2。结果表明，奥氮平、氯氮平、氟哌啶醇均能明显地拮抗5-HTP诱导的小鼠头部抽动，且有明显的量效关系。其作用的ED50分别为0.54,3.10,0.71mg/kg。奥氮平的作用强度约是氯氮平的6倍，与氟哌啶醇的作用强度相近。
图2奥氮平、氯氮平、氟哌啶醇对5-HTP诱导的小鼠头部抽动实验
Fig 2Effects of olanzapine, clozapine and haloperidol
on 5-HTP induced head twitches in mice
□：Model control; : Clozapine; : Olanzapine; : Haloperidol;
: Olanzapine 0.3 mg/kg+haloperidol 0.225 mg/kg
**P＜0.01 vs model control group; n=10
2.3药物引起大鼠僵住的程度奥氮平、氯氮平、氟哌啶醇产生的僵住症有明显的量效关系，各组评分结果见图3。ED50分别为26,149,0.54mg/kg。奥氮平和氯氮平僵住症持续时间很短，而且躯体软，即僵住症很弱。氟哌啶醇僵住症持续时间较长，躯体硬，僵住症明显。奥氮平的作用强度约是氯氮平的6倍，是氟哌啶醇的1/50。
