国外医学妇幼保健分册1999年第10卷第4期

山东省潍坊市人民医院（261041） 岳圣增 王兰华^*（综述） 赵媛菊 孙小勉^**（审校）

摘要 本文对维生素B₆依赖性癫痫的不典型临床表现，维生素B₆试验剂量与治疗剂量以及本病的神经生化研究进展与毒副作用作一介绍。

主题词：1.吡多辛/投药和剂量 2.吡多辛/副作用 3.癫痫/病因学 4.癫痫/药物疗法

维生素B₆（Vit B₆）依赖性癫痫病为一常染色体隐性遗传疾病，人们认识到本病作为婴儿及新生儿难治性癫痫的原因已有40余年的历史，目前预计本病发病率为1/100000^[1]。近年来由于神经化及神经系统检查仪器的进步，人们对本病的认识有了较大的发展，现将其作一介绍。

1.Vit B₆依赖性癫痫的临床表现

在已证实的Vit B₆依赖性癫痫患儿中，其临床发作类型多种多样。婴儿期长期癫痫发作与反复发生癫痫持续状态常提示患有本病。最近不典型Vit b₆依赖性癫痫的临床表现屡有报道，有的在新生儿后期首次癫痫发作^[2]。Gospe等报告19月龄婴儿首次发生晚发性Vit b₆依赖性癫痫。其它不典型表现尚有：①癫痫发作最初对抗惊厥药有效，但最终发展为难治性癫痫；②在成功停用控制新生儿惊厥的苯巴比妥6周后再次发生Vit b₆依赖性癫痫^[3]；③癫痫发作间期延长到5.5月，但停用Vit b₆后又出现癫痫；④最初生后8月用Vit B₆治疗癫痫发作无效，但随后应用Vit b₆成功控制癫痫发作^[2]。由于本病患儿可出现各种不典型临床表现及各种发作类型，因此本病较人们预计的更为多见。有人提出已达18月龄患儿出现癫痫发作时，存在下列一种或数种情况则应考虑本病诊断：①既往史、妊娠史和围产期正常婴儿出现隐源性癫痫者；②同胞中有严重惊厥性疾病且常因癫痫持续状态致死者或父母有血缘关系者；③出现持续局灶性或单侧发作且意识部分清醒者；④发病前出现激惹、不安、哭闹和呕吐者。

2.Vit B₆的试验剂量与治疗剂量

为证实Vit B₆依赖性癫痫，需确定Vit b₆试验剂量，有关剂量各家报道不一，范围为1～500mg^[4]。曾有报道，生后62小时新生儿静脉注射Vit b₆680mg后，癫痫发作才得以控制。目前一般认为Vit B₆首剂试验量应为100mg，若10分钟内临床与EEG无改善，则再予Vit b₆100mg，最大剂量到500mg。若病儿对Vit B₆应答，则停用所有抗惊厥药，尔后口服Vit b₆，剂量为每日5mg/kg。在进行静脉注射试验量Vit B₆时，应同时进行神经系统评价和EEG检查，可为诊断提供有力证据，病儿不仅对Vit b₆应答，而且EEG癫痫活动波迅速消失，但有报道提出某些婴儿口服或静脉试验剂量的Vit b₆后，可造成神经与呼吸功能长期抑制^[2]，因此，监测应在监护室而非脑电室中进行。

对于Vit B₆治疗剂量，目前尚无统一意见，许多学者推荐剂量范围为2～300mg/日^[5]。多数患儿每日应用Vit b₆50mg即可预防癫痫发作，但多数患儿存在程度不同的发育迟滞^[3]。某些研究者报道及早诊断与及时用Vit b₆治疗可防止认知障碍发生，但对29例患儿分析提示发育结果与诊断早晚以及实验Vit b₆治疗时间无显著相关性，而且少数病儿尽管诊断与治疗较晚，但认知发育仍然正常^[4]。Baxter等^[1]发现严重发育迟缓患儿年龄多在6岁以内，并对年龄偏大Vit b₆依赖性癫痫患儿进行评估，结果发现严重缺陷极为少见，此点提示Vit b₆依赖性癫痫患儿运动与语言发育可逐渐变为正常。

对患儿进行脑影像学和神经生理学研究受到某些条件限制。Shin等报道诊断为本病的7月龄婴儿，MRI显示脑灰质与白质萎缩，3个月前正电子发射断层扫描显示皮层代谢降低，静脉系统扩张，体感诱发电位显示双侧皮层电位缺失^[6.15]。有人提出持续脑电背景减慢与严重发育迟滞有相关性，但与认知缺陷无关^[7]。

3.Vit B₆依赖性癫痫的神经生化研究

在Vit B₆依赖性癫痫描述数年后，人们发现本病患儿中枢神经系统内γ-氨基丁酸（GABA）存在先天性异常而且静注GABA可使本病婴儿临床上癫痫发作暂时消失，EEG改善。有人在尸检中发现该病患儿与对照组相比，其脑组织中GABA降低，谷氨酸升高，在病人脑脊液中亦发现GABA与谷氨酸有类似改变^[8]。GABA是谷氨酸在谷氨酸脱羟酶（GAD）与磷酸吡哆醛（PLP）作用下形成的。目前GAD依据它在细胞内位置及对PLP依赖性不同而分为二种形式，即GAD-67与GAD-45。前者主要位于神经体与树突内，对PLP相对依赖性较少，而后者则在神经末梢内居优，对PLP依赖性较大。GAD-67主要供应GABA池的合成，而GAD-65则调节神经末梢内GABA合成。GABA池发挥抑制性神经递质作用。

在不同类型癫痫持续状态中已发现脑脊液与脑中GABA降低，PLP抑制剂如异烟肼可引起抽风并且可被补充Vit b₆所逆转，许多证据表明GABA在控制癫痫活动方面发挥重要作用^[9]。目前有人提出下列假说：Vit b₆依赖性癫痫患儿存在PLP与GAD-65先天性结合异常，导致GABA神经递质合成减少，使抽风阈值降低，从而导致癫痫发作。Bass等已发现补充试验量Vit b₆后，脑内GABA迅速上升，谷氨酸下降，临床上神经系统与EEG呈抑制状态^[2]。对皮肤纤维细胞培养且进行GABA合成研究亦支持Vit b₆依赖性癫痫的发病机制。病人细胞与对照细胞相比，不依赖PLP的GABA合成，二组无差异，而病人细胞内依赖PLP的GABA合成则明显减少^[3]。

GAD异常假说亦与常见发育迟滞有关。GABA合成减少导致谷氨酸水平增加，后者达到一定程度激活谷氨酸受体，造成细胞Ca²⁺内流，从而刺激细胞内各种酶，包括蛋白酶、磷酸酯酶和核酸内切酶，因此造成神经细胞损伤与死亡，此种情况在缺血缺氧性脑病、头外伤、脑膜炎及巴金森氏病中亦可见到^[10]。Baumeister等发现Vit b₆依赖症患儿发育迟滞可由谷氨酸兴奋毒性造成。他对5月龄时即被诊断为本病但已停服Vit b₆的32月龄男婴进行脑脊液中GABG与保氨酸测定，结果脑脊液中谷氨酸超过正常200倍，遂再次应用Vit b₆（每日5mg/kg），患儿抽风控制，EEG恢复正常，治疗11周后，脑脊液中谷氨酸降至治疗前的5%，但仍超过正常值10倍，遂将Vit b₆加量至10mg/kg·日，10周后脑脊液中谷氨酸浓度恢复正常，45月龄时，患儿发育仍正常^[5]。

4.Vit B₆的毒副作用

某些研究证实Vit B₆对各种儿童癫痫治疗可起辅助作用^[11,12]。大剂量Vit b₆已用于治疗Down综合征、孤独症、精神分裂症。长期大剂量Vit b₆治疗，某些患儿可出现感觉性神经病，但多为可逆性。Vit b₆毒副作用取决于应用剂量与时间，有人报道每天服用Vit b₆500mg达二年以上不出现周围性神经病，而每日应用Vit b₆1000mg，不论时间长短，几乎均出现不可逆性周围神经病^[13]。在成人每日Vit b₆500mg相当于每日7.1mg/kg，因此，Vit B₆依赖儿童服用Vit b₆每日5mg/kg，不会出现周围神经病。迄今为止，仅Mc lachlan RS等报告1例Vit B₆依赖儿童发生感觉性神经病^[14]。由于本病患儿长期应用药理剂量的Vit b₆，因此，在常规医疗评估中应包括体感性周期神经病的评估。

5.小结

虽然Vit B₆依赖性癫痫病例报告尚不足百例，但本病其实较人们预计要多，最近研究尤其强调其临床表现差异很大，而且为证实诊断所需用的Vit b₆剂量范围较大。本病的神经化学基础尚不十分清楚。目前尚未直接发现GAD潜在遗传学异常。今后尚需进一步对Vit b₆控制癫痫发作和预防相关发育障碍的最佳剂量进行研究。智商与神经生化评价以及脑功能影像学检查对于本病患儿的纵向评估和处理将大有裨益。

* 山东省昌邑市夏店乡医院（261309）

** 西安医科大学第一临床医学院（710061）

主要参考文献

[1]Baxter P,Griffiths P,Kelly T,et al.Dev Med child Neurol,1996;38:998～1006

[2]Bass NE,Wyllie E,Cohen B,et al.J Child neurol,1996;11:422～424

[3]Gospe SM,Olin KL,Keen cl.Lancet,1994;343:1133～1134

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