河北医科大学学报第20卷第1期

河北医科大学药学院药剂教研室（石家庄050017）

黎文志贾庆忠曹维克

主题词血管紧张素／药理学；高血压／药物疗法；心力衰竭，充血性／药物疗法

中图号 r972．4

肾素－血管紧张素－醛固酮系统是调节血压的重要内分泌系统，在高血压病因学中占重要地位，肾素－血管紧张素系统（ rAS）产生的最终生理活性物质为血管紧张素Ⅱ（ angiotensinⅡ， angⅡ）。临床上普遍使用的降压药物血管紧张素转化酶（ aCE）抑制剂能很好的降低高血压患者体内 angⅡ水平，起到明显降压效果。但在抑制 aCE时，影响激肽系统，阻断缓激肽和肽类 p物质、脑啡肽的分解，体内缓激肽浓度增高，血管通透性增强，许多患者出现干咳和水肿副反应，限制了该药的应用。目前国外热点研究直接作用于 angⅡ受体（ angⅡ receptor， aT）的药物，可以消除对血管紧张素转化酶和激肽系统的影响，成为一类新型降压药物，近年来发展十分迅速，现概述如下。

1 angⅡ受体类型、分布及效应^〔1〕

通过药理学和分子生物学方法，发现 angⅡ受体有不同的类型和亚型，1990年美国高血压学会建议用1、2、3等区分类型， a、 b、 c等表示不同的亚型。能被洛沙坦（ losartan）和 dTT抑制的受体为1型，记为 aT1；被 pD23177和同类物质 cGP42112A抑制的受体为2型，记为 aT2。 aT1又可分为 aT1A和 aT1B等亚型。 aT1A主要分布在肺、血管平滑肌细胞、肝、脑、肾； aT1B主要分布在肾上腺、脑垂体等； aT2分布于胚胎组织、脑、生殖系统。 aT1主要功能是介导血管、心肌的收缩、垂体激素和醛固酮分泌、肾小管对水及钠的重吸收及细胞增殖肥大等； aT2作用还不太清楚，可能与胚胎组织的发育、分化、生长，肾小管重吸收，口渴，组织修复以及脑血流调节及心脏血管重构有关。迄今已知 angⅡ生理效应几乎都是由 aT1介导，对 aT1拮抗剂的研究已成为观注的热点。

2 aT1拮抗剂的药理作用

aT1拮抗剂具有良好的抗高血压，抗心肌肥厚，抗心力衰竭，保护肾脏，排尿钠，排尿酸等作用。

2．1抗高血压作用： angⅡ能增强心肌收缩力，直接作用于小动脉的 angⅡ受体，收缩血管，升高血压。 aT1拮抗剂阻断 angⅡ所致的外周血管收缩，降低压力感受器敏感性和兴奋性，是其主要降压机理。国外研究表明 aT1拮抗剂可以降低肾性高血压，原发性高血压，转基因型高血压等多种类型。临床研究证实，轻、中度原发性高血压服用洛沙坦50mg／ d与恩那普利（ enalapril）10mg／ d降压作用无差别，老年高血压患者服用洛沙坦50～100mg／ d与钙拮抗剂非洛地平（ felodipine）5～10mg／ d的降压效果相等^〔2〕。洛沙坦与β-阻滞剂阿替洛尔（ atenolol）为期12周的双盲对照研究提示两药的降压幅度相似^〔3〕。洛沙坦与利尿剂合用不仅有协同降压作用，而且50mg／ d洛沙坦可以抵消12．5mg／ d氢氯噻嗪对血钾和血尿酸的不利作用^〔4〕。

2．2抗充血性心力衰竭：动物心力衰竭模型与充血性心力衰竭患者资料表明心力衰竭早期有交感神经张力增高、 rAS被激活，结果使 angⅡ增加，促进肾上腺皮质产生和释放醛固酮，血容量和回心血量大量增加，使心脏前负荷增大，加以血管收缩，形成恶性循环，对心力衰竭很不利。 aT1拮抗剂直接在受体水平阻断 angⅡ的作用可以降低左室舒张末期压，减小左室舒张末容积，降低总血容量，增加静脉血容量，均不明显影响平均动脉压、心率和右房压^〔5〕。

2．3肾脏保护作用：生理学、生物化学及分子生物学研究表明 rAS不仅是一个存在于血液循环的激素系统，它还有重要的旁分泌（ paracrine）与自分泌（ autocrine）的作用。心脏、血管、肾脏等组织存在有局部 rAS，在相应器官、组织、细胞的功能调节中起着重要作用，局部组织 rAS产生的 angⅡ是一种生长因子，能直接参于心肌血管壁，肾小球的结构性改变，与高血压患者的肾脏、心脏、血管受损有密切关系。

aT1拮抗剂有抑制局部 angⅡ致肾小球硬化的作用，在各种原因的肾脏疾病中局部 rAS过度兴奋，高水平的 angⅡ刺激肾小球系膜细胞肥大或增殖并促进系膜基质胶原合成，这种病理变化是肾小球硬化发生发展的重要因素。此外 angⅡ还可诱导原癌基因 c-fos及 c-myc表达和基质生成，沉积后引起肾间质纤维化。 angⅡ的这种作用都是由 aT1受体介导， aT1拮抗剂可改善肾硬化，纤维化作用^〔6〕。

选择性扩张肾出球小动脉，降低肾小球毛细血管内压，从而降低蛋白尿。洛沙坦可以增加肾血流量约10％～13％，滤过率却降低，蛋白尿减少46％。洛沙坦还具有促进尿酸排泄作用^〔7〕。

2．4抗心脏与血管的重构作用：长期高血压患者容易导致以心肌细胞肥大，心肌间质纤维化为特征的左心室肥厚（ lVH），以及血管壁平滑肌细胞增殖、肥大、血管腔径变小为特征的血管结构异常，形成心血管系统的重构（ remodeling）。 aT1拮抗剂和 aCE抑制剂均能预防和逆转心脏与血管的重构。而局部 rAS系统产生的 angⅡ对心血管造成的重构，血管紧张素转化酶抑制剂并不能消除， aT1拮抗剂却显更大的优势^〔8〕。1组15例高血压患者服用洛沙坦50mg／ d或100mg／ d，12周后左心室由196g减少至191．5g，室间隔和前壁厚度减少0．2mm，相反阿替洛尔却增加左心室肥厚^〔9〕。

2.5护作用：动物实验表明， aT1拮抗剂能显著推迟重度高血压的发生并预防卒中，同时可以抑制脑血管纤维素样坏死的形成，其详尽机制尚不明了， formes认为可能与 aT1拮抗剂抑制 angⅡ致血管纤维素样坏死和动脉壁增厚有关^〔10〕。

2．6对神经递质释放的影响：在动物实验中， aT1拮抗剂抑制刺激交感神经引起的缩血管作用，但对直接给去甲肾上腺素（ nE）的缩血管作用无影响，提示有突触前作用。在离体灌流的大鼠肾上腺，洛沙坦拮抗 angⅡ诱发的肾上腺素释放。在清醒兔，洛沙坦（5mg／ kg，静脉注射）可降低夹闭颈动脉所致的交感神经兴奋^〔11〕。

angⅡ受体拮抗剂作为 rAS系统中作用最直接的药物，倍受人们的关注。第1个用于临床的 aT1拮抗剂是类似 angⅡ的肽类沙拉新（ saralasin），因为口服无效，静脉注射作用时间短，临床应用受到限制。因此，寻找非肽类口服 aT1拮抗剂成为近几年的热点。

3非肽类 aT1拮抗剂的构效关系

3．1联苯四氮唑类

3．1．1洛沙坦（ losartan）的发现：自日本武田（ takeda）制药公司发现， n-苄基咪唑类化合物具有微弱的竞争 angⅡ受体拮抗剂作用以后，杜邦（ dupont）公司以苄基咪唑类 s-8307为先导化合物，根据 angⅡ构像，对其进行结构修饰^〔12〕：①在苄基对位引入1个额外的苯环，构成联苯结构；②引入的苯环邻位有一酸性官能团，其中以四氮唑效果最好；③咪唑环2位有3～5个碳原子长度的亲脂侧链；④咪唑环4位为电负性较大的亲脂性取代基；⑤咪唑环5位上的基团能形成氢键，例如醇、醛、酸等。代表化合物为 dUP753（ losartan， cozar），效力比 s-8307强上千倍，成为第1个用于临床的 angⅡ受体拮抗剂，1994年在瑞典上市。

3．1．2 dUP的结构修饰^〔13〕： nn-BuClCOOHNCl s-8307 cH2R1NNCNHNNn-Bu duPT53ClR1 cH2OHNNn-Bu cI966NCOCF3COOHN sR47436NNOn-BuN a-81988COOHNPrNCH3NEt l-158809NCGP-4893 cON COOH

3.1.2.1末端苯环上的邻位取代基应为一酸性基团，酸性越强亲和力越高，例如： cN， cOOMe， cF3， cONH2等均能达到和羧酸相同的亲和力。四氮唑不仅有羧酸相当的酸性，而且4个氮原子能容纳负电荷分布与正电荷相互作用，效果最好。

3.1.2.2十分重要，2′，6′位双取代使联苯不在同一平面并且使旋转障碍增加，会导致亲合力下降1个数量级。

3.1.2.3咪唑环的2位取代基为长度3～4个碳原子的正烷烃。支链烷烃，环烷烃和芳香取代基均降低亲和力。

3．1．2．4咪唑环4位最好是1个大体积，电负性大的亲脂性取代基。

3．1．2．5咪唑环5位取代基为能形成氢键的小基团，如醇，醛，酸等。 cI－966、 eXP3174均为强效长效无 aT1激动活性的口服 angⅡ受体拮抗剂。最近日本学者提出：4位取代基为中等亲水性基团，例如羟基，5位为羧基可以和 angⅡ c-末端 iIe氨基酸形成氢键亲合力加强。

3．2非咪唑类 aT1拮抗剂

3．2．1缬沙坦（ valsartan）的发现^〔14〕： peter， tibur等人以 dUP753为先导根据 angⅡ c末端肽键组成 tyr-Ile-His-pro-Lio，提出改变咪唑环类 aT1拮抗剂为直链 n-酰化氨基酸，提出如下化合物模型进行修饰得到长效强效非杂环类缬沙坦（ valsartan， cGP48933）。结构修饰： r1X1NX2R2CH2庎<