上海第二医科大学附属仁济医院

韩源综述吴彤霞审校

摘要：弱视是儿童发育期常见的眼病。治疗弱视的方法很多，各种疗法的疗效均与年龄有关，超过视觉系统敏感期的患者常被视为治愈无望。为此，寻求药物治疗弱视一直是眼科专家们梦寐以求的。本文就药物治疗弱视、延长视觉系统敏感期的动物实验和临床研究作一综述。

关键词：弱视L_DOPA(左旋多巴) cDP_choline(胞二磷胆碱)

弱视是指眼部无明显器质性病变，以功能性因素为主所引起的远视力≤0.8且不能矫正者^［1］。它是儿童发育期常见的眼病，是造成单眼视力下降和／或双眼视功能减退的主因，患者因没有完善的双眼单视而不能从事各种精细工作。根据国内各地普查结果，我国弱视发生率为2.83％^［2］。 nelson^［3］的统计，在学龄前儿童及学龄期儿童中弱视发生率约为1.3％～3％， von Noorden^［4］报道一般人群中1％～4％患有弱视。

治疗弱视的目的，不仅仅是获得正常视力，还希望能建立良好的立体视和双眼正位^［5］。治疗弱视的方法很多，诸如遮盖疗法、红色／黄色滤光片法、 cAM法（视刺激疗法）、增视疗法、压抑疗法及氦-氖激光疗法等。然而，二百五十多年来，传统遮盖法仍被视为最常用和最有效的弱视治疗方法，遮盖优势眼、迫使弱视眼注视，以促进视皮层、外侧膝状体（ lGN）功能的发育。而遮盖法的疗效与患者及其家长对遮盖的理解、接受及配合程度密切相关。有些患儿年龄虽未超过视觉系统敏感期，但由于不能很好地遮盖优势眼而视力始终无明显提高，错过治疗时机，留下终身遗憾。各种疗法的疗效均与年龄有关，年龄越小疗效越好，超过视觉敏感期的患者往往被视为治愈基本无望，这就使许多年长才发现弱视的病例留下永久的视觉缺陷。因此，寻求化学制剂延长视觉系统敏感期治疗弱视，一直是眼科专家们梦寐以求的。

hubel和 wiesel（1970）^［6］进行了大量的小猫实验，提出了视觉系统敏感期的概念。认为在敏感期内，从左右眼外侧膝状体来的神经元轴突彼此竞争与视皮层的第一级神经元建立联系，以形成突触。在此期间，基于双眼的相对活动程度，对视皮层神经细胞的双眼驱动性特性可以修饰，即此时的视皮层细胞具有很强的可塑性。人类视觉系统敏感期从出生时开始，2～3岁可塑性最强，6岁以后明显减弱，9岁左右敏感期结束。有文献报道，若弱视存在，视觉发育时期可能延长；不同类型弱视的敏感期结束时间可能各不相同；视力、对比敏感度及立体视觉的敏感期结束时间可能也各不相同^［7～9］。那么是否存在一些因素可决定敏感期开始和结束的时间，近年来，随着弱视基础研究进展给眼科医生带来了启迪，药物治疗弱视的临床研究取得了一些初步结果。

一、弱视实验动物模型的药理学研究

kasamatsu等（1974）^［10］给处于敏感期的小猫的脑室内注入神经毒素6-羟基多巴胺（6-OHDA）来排空神经轴突末梢内的儿茶酚胺，同时缝合右眼。结果右眼并未对小猫视皮层神经元的双眼性起修饰作用。所有注射6-OHDA的动物视皮层17区的双眼细胞明显多于未用药组。而将6-OHDA注入超过视觉系统敏感期的猫，并未出现类似现象。如果在成年猫的视皮层局部灌注去甲肾上腺素或其它儿茶酚胺类药物，并遮盖一眼^［11］，仍能引发出被遮盖区域内眼优势现象的改变，该处的视皮层似仍属于视觉系统敏感期。儿茶酚胺也许对保持敏感期视皮层可塑性起了重要作用。

duffy等（1978）^［24］给单眼视觉剥夺猫静脉注射 bicuculline， naxolene等神经递质抑制剂γ-氨基丁酸（ gABA）拮抗剂，发现60％视皮层细胞暂时获得双眼性。 luo等对单眼剥夺成年猫外侧膝状体相应层应用免疫细胞化学技术和直接抗 gABA法标记 gABA能受体神经元。他观察到 gABA免疫阳性神经元分两个亚群，即高免疫反应群（ hIR）和中免疫反应群（ mIR），结果发现 hIR减少， mIR增加，分析此现象可能为单眼视剥夺后，由于长期失去视觉冲动的输入，剥夺眼的外侧膝状体相应层兴奋性神经元因废用而致发育不良、皱缩及数量减少，此乃所谓的“视网膜活性依赖”。它本身除向中枢传导障碍外，其与 gABA能受体神经元形成的突触冲动也减少，使它所支配的 gABA能受体神经元发育障碍。而接受未剥夺眼的外侧膝状体相应层兴奋性神经元及所支配的 gABA能受体神经元按竞争机制呈代偿性发育，通过芽生方式取得优势，并进一步抑制剥夺眼的外侧膝状体相应层兴奋性神经元的活性。 gottlieb指出，视觉信息向中枢传入取决于视觉系统环路上兴奋与抑制神经元的交互作用。外侧膝状体的兴奋性神经元，对视信息起整合作用并向视皮质17区传递视信息。而 gABA能受体神经元则在环路中通过树突→树突、树突→轴突等突触的末梢抑制作用介导兴奋性神经元间的兴奋与抑制，它的中介作用是外侧膝状体行使功能受体的重要组成部分^［12］。

通过对实验动物模型视皮层单个神经元活动的研究表明，视皮层细胞的一些特性，如定位选择性、双眼性等，都取决于动物出生后早期发育关键期（即敏感期）经历的视觉环境。其机制在于大脑视皮层纹状区的神经元与从外侧膝状体来的轴突形成突触的过程中，由于依赖视觉经验的突触修饰作用，皮层神经元的突触效力有所改变。在皮层17区，视觉信息是通过兴奋性氨基酸传递的，其中谷氨酸是视网膜→外侧膝状体、外侧膝状体→视皮层投射轴突末梢的主要兴奋性神经递质。谷氨酸有三种亚性受体，包括 nMDA（ n-甲基-D-天冬氨酸）受体、 aMPA受体和 kainate受体，后两者又合称非 nMDA受体。越来越多的实验结果表明， nMDA受体的数量和活动程度，与突触修饰和稳定密切相关。在敏感期内 nMDA受体较多且较活跃，能被视觉刺激活化，并将刺激信号放大；一旦敏感期结束，则 nMDA受体数目明显下降。 nMDA受体实际上是突触后膜上的一种跨膜离子通道。只有在敏感期内，当外界视觉刺激信号输入引起突触后神经元去极化，膜电位若高于阈电位， nMDA受体即被激活，离子通道开放，排出 mg^2＋，第二信使 ca^2＋大量流入突触后神经细胞的树突内。胞浆内 ca^2＋-CaM浓度增高，从而提高突触效力，有效地调节突触，使突触稳定下来。激活 nMDA受体的阈电位依赖突触后神经元在敏感期的视觉经验而各不相同。如果在此期间，用 nMDA受体拮抗剂 aPV（2-氨基-5-磷羟基戊酸）则可中断突触形成的可塑性；而在敏感期过后，给动物外源补充 nMDA，则能恢复敏感期，使突触又具可塑性^{［13～15］}。

虽然上述各理论尚在探讨之中，但这无疑给临床上治疗弱视提供了重要的启示，如能寻找某种药物以延长或恢复弱视患者的敏感期，然后就其病因进行矫正，则能从根本上治疗弱视。

二、药物治疗弱视的临床研究

nagel^［9］是第一个把士的宁作为血管扩张剂治疗弱视者。本世纪50年代， bietti^［9］提出士的宁、氧和烟酸能影响抑制性暗点。然而这些药物治疗弱视因其疗效可疑、副作用明显，均未能纳入临床常规治疗。90年代，人们把目光集中到神经递质类药物。

（一）左旋多巴（ l-dopa）

1.单次剂量

gottlob等（1990）^［23］以9例18～48岁的弱视患者为实验对象，采用双盲法，给予200／50mgL-dopa／ carbidopa或安慰剂，服药前及服药后90分钟作视功能检查。实验发现，服药后视力、对比敏感度、注视暗点有所好转。

leguire等（1992）^［17］以5例7～12岁的弱视患者为实验对象，另有2例正常成人为对照。按体重不同，一次性服用100／25mg或400／100mgL-dopa／ carbidopa。服药前后重复视功能检查。结果发现，服药后1小时视力、对比敏感度、 p-VEP改善，但5小时后改善消失。另外，7例中5例在服药后0.5～2小时出现中等度的恶心、呕吐、眩晕等副反应。

2.连续剂量

leguire等（1993）^［16］以10例6～14岁的弱视患者为实验对象，每天给予20mg／5mgL-dopa／ carbidopa（平均0.48mg／0.12mg／ kg）或20mg安慰剂3次，连续3周，同时进行部分遮盖治疗。服药后重复视力和对比敏感度检查。用药组视力提高2.7行，弱视眼的对比敏感度提高72％，对照组视力提高1.6行。随访一个月后，用药组视力仍保持提高1.2行，对比敏感度提高74％，而对照组未能提高。通过问诊、体检，检测血细胞计数、分类等实验室指标，来判断药物副作用。结果患者能很好地耐受该药，没有出现以往实验中^［17］描述的恶心、呕吐、眩晕等不良反应。

leguire等（1995）^［18］又对15岁以下（平均年龄8.87岁）大龄弱视患者进行临床实验。患者连续服用7周 l-dopa（0.55mg／ kg，一日3次）和 carbidopa（ l-dopa剂量的1／4），并辅以部分遮盖治疗（每天3小时）