时珍国医国药1999年第10卷第2期

①山东省立医院，济南250021；

②山东省济南市第五人民医院250022

李延峰①梁绍蓉②耿晖①

提要对近年来黄芩甙金属配合物的药理作用、合成与表征、稳定性及组成比、制剂等作了综述。

关键词黄芩甙；金属配合物；综述

study Progress of metallic Complexes of Baicalin

shandong provincial Hospital， jinan250021

liYanfeng， liangShaorong， gengHui

a bstract summing up the researches on pharm acologicalaction， synthesize， stability and composition， dosage form of metalli ccomplexes of baicalin in recent years．

kegwords baicalin； metallic Complexes； summarize

黄芩甙（ baicalin）是黄芩的主要有效成分，有抑菌、抗炎、抗变态反应等药理作用。近年来在黄芩甙对脂质过氧化的影响和对高血脂症治疗等方面的研究也取得进展。某些微量金属本身有一定的生理活性，而某些药物若转化为金属配合物则有可能增强其疗效，甚至可以产生新的药理作用。黄芩甙分子具有黄酮类母核。紫外、红外光谱分析及量化计算都证明黄酮类物质具有强烈的螯合作用^［1］，黄芩甙与 zn2＋、 cu2＋等金属离子形成的配合物可能会影响机体某些酶的活性，所以对黄芩甙金属配合物的研究有助于黄芩甙的开发利用及寻找新药。现将近年来黄芩甙金属配合物的研究作一综述。

1黄芩甙金属配合物的药理作用

1．1对超氧自由基的清除作用

超氧自由基（ o－2）是生物体内有氧代谢过程中产生的重要自由基之一。它的存在能够直接或间接地地引起生物大分子的氧化破坏，诱发膜脂质过氧化，降低膜脂流动性，是生物体衰老和许多疾病产生的重要原因。因此，研究和寻找外源性超氧自由基清除剂具有重要意义。黄酮类化合物大多具有显著的抗膜脂质过氧化活性。实验表明^［2］，黄芩甙及其 cu2＋、 zn2＋配合物对 o－2具有明显的清除作用，并呈量效关系，其中以铜配合物活性最高。黄芩甙锌可减轻 o－2对红细胞及红细胞膜的破坏作用，其作用强于黄芩甙，表现为黄芩甙与锌的协同作用。黄芩甙铜虽有很高的清除 o－2活性，而且可有效地抑制 o－2导致的血红蛋白氧化失活及红细胞膜的脂质过氧化，但仍表现出一定的细胞毒性，即促进膜脂流动性进一步降低，诱发细胞溶血。据报道^［3］，采用邻苯三酚自氧化法和核黄素－蛋氨酸光照还原法测定黄芩甙铜及咪唑－黄芩甙铜的 sOD样活性，结果表明，黄芩甙铜、咪唑－黄芩甙铜的活性较黄芩甙铜稍强，同时可知配合物的形成大大降低了 cu2＋离子的催化氧化作用，这可能是黄芩甙与体液中游离 cu2＋离子配合降低了 cu2＋离子催化氧化作用，而起到 sOD样活性的作用。从结构上看，引入氮配位使咪唑－黄苓甙铜结构比黄芩甙铜更接近于 sOD的活性中心部位。

1．2对免疫功能的影响舒荣华等^［4］，在黄芩甙锌抗Ⅰ型变态反应作用的实验基础上，进一步研究了黄芩甙锌对小鼠免疫功能的影响。发现它能明显促进小鼠腹腔巨噬细胞的吞噬功能，显著提高血清中溶菌酶的含量，增强细胞 c3b受体酵母花环率，且作用均强于黄芩甙。所以黄芩甙锌不仅具有抑制Ⅰ型变态反应作用，而且对小鼠非特异性免疫和红细胞免疫系统功能有较好的增强作用，其药效强于黄芩甙。

1．3对脂加氧酶的抑制作用黄芩甙锌对致敏豚鼠离体肺释放过敏反应慢反应物质（ sRS－ a）的抑制作用明显强于黄芩甙单体^［5］，脂加氧酶与 sRS－ a的生成有关，而 sRS－ a可能是引起人类支气管哮喘的主要原因之一。 sekiya等^［6］的研究表明黄芩甙对大鼠血小板脂加氧酶有强烈抑制作用，脂加氧酶是含非血红素铁的金属酶，三价铁离子是酶的活性中心，因此黄芩甙对脂加氧酶的抑制可能同黄芩甙与 fe3＋离子的螯合作用有关。而黄芩甙锌对 sRS－ a的抑制则可能是由于锌、铁两离子竞争性与黄芩甙螯合所致。另据报道^［7］，黄芩甙锌对小鼠皮肤被动过敏模型也具抑制作用，即具有抑制Ⅰ型变态反应作用，效果亦比黄芩甙好，是因为黄芩甙形成配合物后，增强了它抑制脂加氧酶的作用。可见黄芩甙锌是一种治疗过敏性支气管哮喘的很有希望的新药。

1．4抗炎抗变态反应作用实验表明^［5］，黄芩甙锌对二甲苯实验性水肿有一定的抑制作用（抑制率22．41％）。单纯的黄芩甙或氯化锌的抑制率仅分别为12．23％和10．58％。黄芩甙锌对致敏豚鼠离体气管 schultz－ dale氏反应亦有明显的影响，黄芩甙锌的抑制率为68．31％±9．56％，而黄芩甙的抑制率为35．70％±6．84％。结果证明，黄芩甙锌的抗炎，抗炎变态反应作用均较黄芩甙强。

2黄芩甙金属配合物的合成与表征

冯今明等^［8］报道了黄芩甙锌的合成方法及表征，其合成方法为，将黄芩甙置于 soxhlet萃取器，将醋酸锌的甲醇溶液分次加入蒸馏瓶加热回流，滤过，洗涤，干燥即得。黄芩甙锌的紫外、红外光谱均与黄芩甙有明显差异，黄芩甙锌紫外光谱带Ⅱ的λ max值虹移了42nm，表明 zn2＋离子与黄芩甙分子中 a环羟基上的氧原子配位。黄芩甙锌与黄芩甙的红外光谱相比较，羰基的 iR吸收峰明显降低，可能是由于羰基与 zn2＋成键的结果，另外，羧基吸收峰在配合物图谱中消失。并测定了黄芩甙锌在水和乙酸乙酯中的溶解度，结果表明，黄芩甙锌的水溶性和酯溶性都较小。

贾朝霞等^［3］合成了黄芩甙铜和咪唑黄芩甙铜，并对二者的表征进行了研究。作者采用 naOH调 pH值，在黄芩甙的50％甲醇溶液中加入 cuCl2·2H2O的50％甲醇液，回流、滤过、洗涤、干燥得黄芩甙铜；在黄芩甙的50％甲醇溶液中，依次加 cuCl2·2H2O的50％甲醇溶液和咪唑的50％甲醇溶液，回流、滤过、洗涤、干燥得咪唑－黄芩甙铜。实验表明，配合物的形成使配体 uV谱λ max发生很大变化；在 iR谱中，配合物无羰基吸收，说明黄芩甙是以4－羰基5－羟基氧与 cu2＋离子配位。并根据实验结果推测了黄芩甙铜和咪唑－黄芩甙铜的分子结构。

张素俊等^［9］，合成了黄芩甙与铜、镍、钴的配合物，并研究了配合物的表征。按黄芩甙：无水 na2CO3vNi（ ac）2· h2O＝1v1．5v2（摩尔比）投料，控制一定的反应时间和温度，回流、滤过、洗涤、干燥后即得黄芩甙镍；按摩尔比为1v2v2投料，控制一定的反应时间和温度，可分别合成黄芩甙铜和黄芩甙钴。分析这三种配合物的 uV及 iR光谱可知，配合物与黄芩甙的 uV、 iR谱均有明显差异，并根据实验结果推断了三种配合物的分子式和结构式。

黄芩甙铝的合成，在实际生产中一般是在黄芩的水煎液中加入明矾溶液，生成黄芩甙铝^［10］。这种方法由于煎煮液成分复杂，各种黄酮类化合物及鞣质、蛋白质、树胶、淀粉等直接与铝作用生成沉淀，或被黄芩甙铝吸附；又因每批药材的来源不同，成分含量有差异，所以给制定质量控制标准带来困难。有文献^［11］报道了黄芩甙铝合成的改进方法，认为将黄芩甙提取出来作为原料用于合成黄芩甙铝是较为合适的。经过提取并纯化黄芩甙以保证原料的内在质量，才能有效地消除原料差异性及黄芩中杂质的混入。

3黄芩甙金属配合物的稳定性及组成比

有人^［12］采用电导滴定法和紫外分光光度法研究了黄芩甙与某些金属离子（ fe3＋、 al3＋、 la3＋、 m2＋ n、、 cu2＋、 zn2＋、 co2＋ ca2＋）的作用，对所形成配合物的组成比进行了测定，并初步探讨了它们的稳定性。结果表明，黄芩甙与 al3＋、 la3＋、 cu2＋、 m2＋ n离子形成1v1配合物，与 fe3＋离子形成2v1配合物，在实验条件下未得到黄芩甙与其它离子配合物组成的信息；黄芩甙与 fe3＋、 al3＋离子生成的配合物较稳定。

4黄芩甙金属配合物的制剂

文献报道的黄芩甙配合物的制剂较少。其中黄芩甙铝胶囊具有清热解毒、抑菌、利胆的作用，在临床上用于治疗急慢性肠炎、细菌性痢疾等具有独特疗效，且副作用少。临床效果观察，治疗菌痢有效率92．1％，治疗肠炎有效率97．2％^［13］。

鉴于以上研究结果，黄芩甙金属配合物将是一类很有前途的药物。目前，黄芩甙金属配合物的确切分子式结构、配合物在某些方面比黄芩甙单体具更高的活性是否由于与金属离子产生协同作用，还有待于进一步研究。另外，黄芩甙配合物的生物药剂学和药代动力学方面的研究未见报道。因此，进一步研究黄芩甙的金属配合物，可为阐明黄芩甙的作用机理、新药的开发和合理制药用药提供理论依据。

参考文献

1邵子厚．黄酮类化合物的超离域度．分子科学与化学研究，1985（2） v177