国外医学内科分册1999年第26卷第11期

河南焦作矿务局中央医院（454150）程书权综述

河南中州铝厂职工医院（453800）李新民审校

中山医科大学临床药理学教研组（510089）赵香兰

对大环内酯类抗生素的主要代表药物红霉素及其新一代衍生物罗红霉素、地红霉素、克拉霉素、氟红霉素、阿奇霉素等近年在骨髓瘤、支气管哮喘、冠心病、血管瘤、闭塞性支气管病、肺大疱、慢性便秘、肝解毒功能试验、腹部手术、乳糜胸等非感染性疾病中的应用尝试情况进行了扼要介绍。

关键词红霉素类；治疗应用；非感染性疾病

红霉素（Erythromycin,EM）类由于其物有的药理学特点，除对某些日益流行的G⁺细菌、军团菌、支原体、弓形体、衣原体等胞内感染有良好的应用指征外，近年在非感染领域的用途亦日趋广泛。已有报道用于红斑性天产包疮、痤疮、肺囊性纤维化、恶性胸水、银屑病的治疗，此外，有人尝试用EM及其14员大环衍生物罗红霉素（Roxithromycin,RTM）、地红霉素（Dirithromycin,DTM）、克拉霉素(Clarithromycin,CTM)、氟红霉素(Flurithromycin,FTM)，15员大环的阿奇霉素(Azithromycin,AZM)治疗下列疾患。

临床应用

骨髓瘤^[1]骨髓瘤是血液系统浆细胞异常增生、浸润，引起以多发性骨骼破坏、肾脏损害、贫血为主要改变的恶性肿瘤，目前尚缺乏有效的治疗措施，临床预后极差。基于EM类对免疫系统的药理影响，近年Durie探索用EM泛起生物CTM治疗骨髓瘤，显示出可喜苗头。30例中男18例、女12例，年龄30～73岁，多数人曾接受周围血干细胞移植或药物化疗，反应欠佳，采用CTM500mg，每日2次，连用1周后停药1周，间断给药。结果15例有效，表现为临床症状显著改善，经磁共振成像（MRI）检测证实，骨髓和骨骼病变减小，血清M蛋白明显降低，β₂微球蛋白和C-反应蛋白减少，其中7例完全有效（病症消退率≥75%），病情缓解最长者已达56周，血液浆细胞由65%降至1%，MRI结果正常，目前美国一癌症中心正进行一项较大规模的对照研究以证实Durie的结果，并试图确定CTM的最佳剂量、疗程及疗效持续时间。

哮喘 EM类的平喘作用为近年研究的一大热门课题。临床发现，小剂量EM对无明显感染征象的哮喘病人即有显著效果，但EM半衰期短，需每日3次重复给药。Kamio^[2]新近报告，如用RTM，仅需150mg每日口服1次，平喘作用较EM更强，因用量仅为治疗量的1/2，安全性高，长期维持下亦无不良反应发生。目前认为本类药物不仅可抑制外周血白细胞（PMNS）产生超氧负离子和PMNS的趋化性，还抑制T淋巴细胞分泌白介素-3（IL-3）、IL-4、IL-5等炎性介质，而且能通过抑制巨噬细胞产生肿瘤坏死因子α等机制，降低上述物质对气道高反应性的刺激而舒张支气管平滑肌，同时还具有内源性兴奋肾上腺皮质作用，并减少茶碱在体内的分解，从不同环节对哮喘产生协同的治疗作用。

冠心病 新近的研究^[3]表明，冠心病、高血压病、动脉硬化性颈动脉病及卒中的发生均可能与感染有关。其中与肺炎衣原体（TWAR）及幽门螺杆菌（Hp）的关系最为密切，Campbell等已在病损的冠心动脉血管壁中检测到TWAR标记物。目前认为TWAR与Hp感染后导致机体一系列炎性介质释放可扰乱脂质代谢，同时加速心、脑血管平滑肌损伤和粥样斑块的形成与发展，感染形成的免疫得合物和细菌斑块在小动脉内壁沉积，还引起血管阻塞、炎症、过敏与血栓形成。TWAR脂多糖与低密度脂蛋白结合后还发生抗原性及内皮细胞毒性的变异，诱导泡沫细胞形成，成为动脉硬化的启动因子。Gupta^[4]用TWAR抗体滴度水平预测心、脑血管疾病的转归，显示AZM可使抗体滴度下降，心血管事件的危险性减少。Gurainkel对202例不稳定型心校痛或无Q波的心肌梗死病人做治疗研究，102例用AZM150mg每日2次口服，另100例用安慰剂，治疗30天。于第31、90、180天时3次随访，结果表明，抗生素治疗组中严重复发性缺血的发生率为1.1%，对照组为5.4%,心肌梗死出现率分别为0和3.2%，差异非常显著。认为AZM可作为某些冠心病的防治药物之一加以试用^[4]。

细菌性血管瘤病（hacillary angiomatosis,BA）BA为1983年Stoler报告的一种新的疾病，多发于免疫缺陷患者。近年确定亨赛尔罗卡利马菌（Rochalimaea henselae）或五日热罗卡利马菌(Rochalimaea quintana)为常见病原。皮肤型者治疗首选大环丙酯类，如用EM0.5g每日4次口服，至少4周或AZM500mg/d，3天可守全消除皮损，改善病人的全身状态^[5]，内脏型者需静脉给药，缓解后改为口服，EM用药6周，AZM，CTM等亦不应少于3周。孤立型病变在手术切除前后佐用红霉素类，可免疫细菌播散。

闭塞性细支气管炎伴机化性肺炎（BOOP）^[6] bOOP为一种特殊类型弥漫性肺间质疾病，多数病因不明，部分由于支原体感染，导致肺泡、肺泡管及细支气管表面上皮细胞坏死脱落，基膜通透性改变，炎性物质渗出，导致终末性及呼吸性细支气管管壁肥厚，管腔狭窄。有报道急性期以EM1.2g/d或AZM500mg/d配合强的松1～1.5mg/(kg.d)，可缓解症状，消除X线阴影，延缓肺机化进程。病情缓解后将强的松减量为0.5～1mg/(kg.d)维持4～6周。

肺大疱肺大疱又称大泡性肺气肿，是自发性气胸的常见原因之一，传统的治疗方法是行肺叶切除术，创伤颇大且原有肺功能受损者难以耐受。近年试用肋间插管，以EM1.0g加注射用水20ml溶解后与50%葡萄糖40ml混合，胸腔内注入，加手控负压吸引治疗7例病人，其中2例为占据一侧胸腔的肺巨疱，给药3次全部治愈，平均治愈时间为19天，平均胸腔插管时间为13天，经随访未见复发或气胸。其作用机制是EM的化学刺激作用人为破坏肺大疱，经导管将气体引出，EM进入大疱后刺激局部渗出，进而粘连封闭疱内破口，方法安全简便。

老年人慢性便秘慢性便秘是高龄老年人常见的主诉，在65岁以上年龄组中发病人数占20%～30%，女多于男性。严重影响老年人的生活质量，其发病机制复杂，尚缺乏有效的治疗药物。Hasler发现，EM对结肠粪便的转动具有推进作用，是便秘病人有效的促结肠动力剂。Sharma等^[7]将EM1.0g/d分4次口服，疗程6～8天间断服用，病人结肠转运时间平均从86.2h缩短到44.8h，增加大便次数至正常范围，短期治疗未见不良反应。

呼吸试验^[8] 细胞色素氧化酶P4503A4是当今已认识的成人肝脏中参与多种内、外源性化合物和药物及前致癌物的一类最为重要的肝脏药物酶系。其肝内含量有显著的个体差异。已知CTM在肝内 p4503A4代谢为N-去甲基红霉素，由胆汁清除，去除的甲基经氧化代谢变为CO₂由呼吸道排出。用CTM做呼吸试验，测出1h内标记碳排出的百分率，可得到P4503A4的活性结果，有助于指导药物的临床应用和肝癌的辅助论断。该试验据认为目前反映肝内P4503A4活性的最可靠手段。

促进腹部手术后胃肠功能恢复 Cathnaach^[9]将86例阑尾炎术后病人随机分为2组，EM组经1mg/(kg.h)恒速静脉给药，每天0.5g，发现出现规则肠鸣时间由41.7±14h缩短到29.4±12.2h，首次肛门排气时间提早20h，恢复正常肠蠕动节律的时间提前11h。Weber观察100例滤发口胆囊切除病人，术前1天于饭后服EM0.25g，甲氧氯普胺10mg；甲硝唑0.2g每日3次，手术当日用EM0.9g缓慢静滴，可于术后6h进食半流质，次日恢复正常饮食。术后坚持服药3～5天，不仅具有良好的抗感染作用，且可使胆囊收缩与排空加强，胆汁流量增加，Oddi括约肌松弛，胆道阻力降低，起到预防感染作用。目前已知EM的14碳大环内酯分子上的二个胺糖及中性糖分子对刺激胃肠形成移动性运动综合波极为重要^[9]，由于其电荷分布的突间结构与胃动素完全一样，因而能激活相同受体，对胃排空和结肠转运起良好作用，从而避免腹胀等术后肠道并发症的发生，并提早进食时间。

新生儿乳糜胸 新近有作者利用EM的化学刺激作用，将其注入胸膜腔内，导致胸膜间皮细胞无菌性炎症反应，使肺与胸膜间的腔隙粘连，治疗难治性乳糜胸，取得良好效果。1例出生14天患儿用EM0.12g加入5%葡萄糖10ml自引流管内缓慢注入，夹管24h，2天后X线显示积液消失，痊愈出院。胸痛反应严重时，可佐用适量镇静与镇痛药物。

其它 有学者^[3]发现，海湾战急综合征、克隆病、类风湿性关节炎等症的发生与支原体感染有关，试用MLA有一定效果。有人试用EM0.6g/d，8～60周，治疗人T细胞白血病I型病毒引起的脊髓病，效果良好。CTM除能提高血小板凝聚功能，用于某些出血性疾病外，尚可延长非小细胞肺癌病人的生存期而呈现抗癌作用。日本开发出大环内酯类的新品种藤霉素、Dunaimycin等，具有高度免疫抑制活性，不仅能预防器官移植后的排异反应，具有良好的治疗作用，可望用于治疗自身免疫性疾病，其效能较环孢素A强数十倍。22员环的胞变霉素（Cytovaricin）能抑制某些肉瘤生长。可以预见，随着EM类药物的不断开发，必将导致有更新用途与特点的大环内酯品种陆续投放临床。

不良反应与药物相互作用^{[3，4，7，8]}

EM的不良反应主要有胃肠刺激和肝脏毒性，发生率约为5%～6%，临床易于发现，RTM，CTM等新品种副作用较EM轻，发生率仅为EM之半，常见副作用为胃肠症状及头痛、头昏、眩晕等神经系表现。偶见皮肤瘙痒、皮疹、少数有轻度的肝酶学升高及肾功能（BUN）改变、肠道菌群紊乱、听