国外医学肿瘤学分册第26卷第4期

山东省沂水中心医院（沂水276400）苏庆光车成云综述

摘要铂类化合物是最常用的化疗药物，但顺铂和卡铂均存在不同程度的不良反应，从而限制了临床应用。第3代铂类化合物草酸铂临床研究发现，无论单药还是联合化疗治疗大肠癌和卵巢癌均具有有效率高、毒副作用小等优点，是理想的铂类药物。

关键词草酸铂化学治疗大肠癌卵巢癌

草酸铂（ oxaliplatin， l-OHP）是第3代铂类衍生物，化学名为左旋反式二氨环己烷草酸铂。临床研究证明 l-OHP具有有效率高、安全范围广、副作用小、耐受性强等优点。现就其临床研究作一介绍。

临前研究 l-OHP药理特性同其它铂类化合物，作用机制为 l-OHP上铂原子嵌合于 dNA内部两个相邻的鸟嘌呤或鸟嘌呤与腺嘌呤之间，并使其断裂［1］，从而阻断其复制和转录，比顺铂（ dDP）更有效。 l-OHP与 dDP在抑制 rNA和蛋白质合成方面作用机制相似。

体外实验证明， l-OHP对人和鼠肿瘤细胞株均有明显抑制作用，而且与 dDP耐药细胞无交叉耐药。对 dDP耐药的 hT29结肠癌细胞株、 a2780卵巢癌细胞株均有效。对人结肠癌、卵巢癌及黑色素瘤细胞系均有抗肿瘤活性，对氟尿嘧啶（5-FU）耐药的 hT29和 caCO2结肠癌细胞系有效。在结肠癌细胞系 hT29和 caCO2体外实验中， l-OHP与5-FU联合有协同作用， dDP与5-FU则无此作用。与其它细胞毒药物如 cTX、 dDP、 cBDCA、拓扑特肯、吉西他滨和 cPT-11等均有协同增效作用［2，3］。美国国立癌症研究所观察研究了 dDP与 l-OHP抗肿瘤活性，发现二者抗瘤谱不同，对 dDP耐药肿瘤细胞仍有效，如 l1210、 lCD等［4］。利用小鼠进行药代动力学研究，发现小鼠注射 l-OHP后，血浆铂的清除可分为快速分布期与缓慢期。注射24小时后，体内铂主要分布在脾、肾和结肠，其它组织含量相对较少。

在犬毒理学研究实验中，发现有轻度血液和消化系统毒性，大剂量有轻度肾功能障碍。常规推荐剂量则无肾毒性，其它毒性均不明显［5］。

二、期临床试验 l-OHP药代动力学与 dDP相似，采用二室模型描述，分布相迅速，排除相很慢，半衰期为24小时。给药3周后仍可测出残余铂，终末排出相很长。静脉注射 l-OHP130mg／ m22小时，血浆总铂峰值为5.1μ g／ ml。静脉滴注结束时50％的 l-OHP与红细胞结合，50％仍游离于血浆中，在血浆中的 l-OHP主要与血浆蛋白结合。 l-OHP主要经肾排泄，给药后48小时排出45％，11天排出57％，粪便排出很少［6］。

extra等［7］于1990年进行了大规模Ⅰ期临床研究，44例进展期大肠癌病人共实施了116周期 l-OHP化疗，其中很多曾化疗过。结果发现中度血液系统毒性，血小板减少与用药剂量相关。当 l-OHP低于90mg／ m2时无血小板下降，135mg／ m2～150mg／ m2时有13％发生，175mg／ m2～200mg／ m2时为28.5％。血小板减少总数低于 wHO规定的Ⅱ度血小板数量。与血小板相似，中性粒细胞下降程度为Ⅰ、Ⅱ度，红细胞数变化不明显。少数病人出现恶心、呕吐，腹泻少见。一项在法国和日本进行的Ⅰ期临床研究，共175例， l-OHP血液系统毒性与 extra结果相似，且多为轻、中度，其它毒性则少见。

近期一项Ⅰ期临床研究正在进行［2］，应用 l-OHP和 cPT-11治疗26例进展期消化系癌，包括胃癌、大肠癌、胰腺癌、肝癌、胆道癌和食管癌。先静脉滴注 l-OHP2小时，滴完1小时后再静脉滴注 cPT-11，每3周1次，并逐渐增加用药剂量。早期发现毒副反应轻微，但可并发末梢感觉神经炎，其最终结果有待进一步观察。

l-OHP致末梢感觉神经炎为剂量限制性、蓄积性、可逆性外周神经障碍，主要表现为肢体麻木和感觉迟钝。发生于咽部及口角较少，受凉可诱发或加重病情。极个别病人发现肢体功能障碍，未见明显肝肾毒性，无毒性死亡病人。

三、期临床试验5-FU和亚叶酸钙（ fA）是国内近年来治疗大肠癌的首选方案，国外则首选5-FU与干扰素。随着临床应用的不断深入，发现疗效虽较单药有一定提高，但仍不理想。自80年代 l-OHP用于治疗大肠癌以来取得了很好的疗效，无论单药还是与5-FU联合，无论一线还是二线，无论对5-FU抗药还是对 dDP抗药均显示了较高的疗效。

法国 becouarn等［8］进行了多中心临床Ⅱ期研究，研究对象为以往未治的转移性大肠癌38例，采用 l-OHP单药治疗。其中原发于结肠30例、直肠8例，平均年龄67岁，一般情况较好，大多数病人存在1或2个转移灶。 l-OHP130mg／ m2静脉滴注，每3周1次。37例可评价疗效。其中部分缓解（ pR）10例，有效率27％，与作为一线治疗的5-FU和 fA疗效相媲美。稳定病人38％。中位缓解时间4.2个月，1年生存率53％，中位生存时间12个月余。副作用完全可以耐受，个别病人血液系统毒性Ⅲ度，13％的病人并发Ⅲ度末梢感觉神经炎，主要表现为肢体末端感觉障碍和麻木。

machouer等［9］观察了经组织学证实的109例大肠腺癌，应用 l-OHP二线治疗。所有病人以往均应用过5-FU并对其产生抗药性，病人一般情况好。 l-OHP130mg／ m2静脉滴注，每3周1次。所有病人分为 a、 b两组，总有效率10％左右，两组稳定病人分别是31％和42％，中位生存时间分别是8.5个月和10个月。末梢神经炎发病率Ⅲ级34％、Ⅳ级11％。 lé vi等应用5-FU、 fA和 l-OHP治疗转移性大肠癌也取得了相似的疗效，且毒副作用少见。由 faivre等［10］和 dié ras等［11］应用 l-OHP联合治疗复发性和进展期卵巢癌也取得了60％以上有效率，未发现严重毒副反应和治疗相关性疾病。

近期由 eORTC发起的临床Ⅱ期试验正在进行，研究对象为对铂类有抗药性的进展期卵巢癌病人，主要是将 l-OHP与紫杉醇疗效进行对比，预计年底完成。另外，还有很多研究课题正在实施，其临床疗效和副反应结果人们将拭目以待。

四、期临床试验

现今国外治疗大肠癌最新方案为 l-OHP与5-FU、 fA联合。1997年由 giacchetti等［12］进行了200例大肠癌病人Ⅲ期临床研究，所有病人随机分为两组（每组100例）。两组病人均应用5-FU每天700mg／ m2， fA每天300mg／ m2，连续静脉滴注5天。 b组病人于第1天加用 l-OHP125mg／ m2，静脉滴注， a组无效病人也加用 l-OHP。两组病人一般情况相似，中位年龄61岁，所有病人均完成预期治疗。 b组病人包括 a组无效加用 l-OHP者有效率达34％，而 a组仅为12％，前者是后者的3倍（ p＜0.001＝。接受 l-OHP治疗者缓解时间平均增加3.7个月，但两组生存时间相似，分别是19.4个月和17.6个月，主要与 a组一线无效加用 l-OHP有关。更为重要的是 b组21例、 a组17例化疗后实施了治愈性外科手术， a组17例中有5例是加用 l-OHP者，具体体现了 l-OHP治疗大肠癌的重要性。从副作用看，单用5-FU和 fA组毒副作用小，加用 l-OHP主要副作用为腹泻，可能与5-FU和 l-OHP两药蓄积有关。

1997年 misset等［13］将 l-OHP与 cTX和 dDP与 cTX进行了对照研究，主要观察2种方案的安全性、疗效和缓解时间等。共182例随机分为两组， cTX用量相同，均为1000mg／ m2， l-OHP130mg／ m2， dDP100mg／ m2，每3周重复1次，均治疗6周期。两组病人分别接受450周期化疗，均安全、可行，近90％的病例 l-OHP按计划量实施。因血液毒性， dDP降低到原计划量的85.7％， cTX也减少到原计划量的85％，应用 l-OHP组只减到90.5％。尽管疗效相似，但应用 l-OHP组耐受性明显优于 dDP组。 dDP组血液毒性是 l-OHP组的2倍（140∶70， p＝0.01）。 l-OHP可并发末梢神经炎，但无肾、耳毒性。

有关 l-OHP的很多研究正在进行，包括治疗非霍奇金淋巴瘤、转移性乳腺癌、小细胞肺癌等，虽然未定论，但早期观察已初露锋芒。将要开展的Ⅲ期试验有 l-OHP单药或 l-OHP与5-FU联合治疗前列腺癌和胃癌［2］。

结语

综上所述不难看出， l-OHP具有有效率高、安全、广谱、化疗指数高等优点，对大肠癌和卵巢癌均有较高疗效，对其它肿瘤也有确切疗效，对 dDP或5-FU抗药者仍有效，与其它化疗药如5-FU、 cTX、 dDP等有协同增效作用。临床研究发现，对于大肠癌和卵巢癌 l-OHP无论单药还是联合用药，无论是一线还是二线治疗均表现出高度活性，而且毒副作用轻微，病人耐受性好。但可并发末梢神经炎，此毒性为剂量限制性、蓄积性、可逆性外周神经功能障碍。虽然已取得了有关 l-OHP不少成功的经验，但仍需广大临床肿瘤学家继续探索，进一步观察 l-OHP治疗其它肿瘤的疗效、毒副作用和巨大潜力。

参考文献

1 FinkD， zhengH， nebelS， etal． cancerRes，1997；57（10）：1841～1845

2 CvitkovicE． brJCancer，1998；77（ suppl4）：8～11

3 RixeO， ortuzarW， alvarezM， etal． biochemPharmacol，1996；52（12）：1855～1865

4 RaymondE， djelloulC， buquetFagotF， etal． procAnnuMeetAmAssocCancerRes，1996；37（ a）：1981～1984

5 legallicierB， leclereC， monteilC， etal． drugsExpClinRes，1996；22（2）：41～50

6 MissetJL， brienzaS， taammaA， etal． procAnnuMeetAmAssocCancerRes，1996；37（ a）：1252～1256

7 ExtraJM， espieM， calvoF， etal． cancerChemotherPha