国外医学内科学分册1999年第26卷第11期

上海第二医科大学附属第九人民医院心血管病研究室（200011）

黄震华 综述

本文简述抗肿瘤药物、抗心律失常药物、β受体阻滞剂、抗炎药物、钙通道阻滞剂、麻醉药、免疫调节药物和抗忧郁药物所致的心力衰竭和发生机制。

关键词 心力衰竭；心肌收缩力

心力衰竭是目前心血管疾病中导致患者死亡的重要的原因之一。引起心力衰竭的最主要原因是冠心病、高血压性心脏病、心肌病和慢性风湿性心瓣膜病。除此以外，一些药物可以引起或诱发心力衰竭，其中包括心血管治疗药物和非心血管治疗药物。这些药物可以通过直接影响心肌收缩力、增加心脏前、后负荷等途径引起心力衰竭或使原有的心力衰竭加重。药物引起或诱发的心力衰竭虽然较为少见，但可以增加患者的死亡率，因而值得重视。本文对药物所致的心力衰竭作一综述。

抗肿瘤药物

正定霉素正定霉素是一种广泛应用的抗肿瘤药物，对各种肿瘤具有抑制作用。正定霉素抗肿瘤机制是它能与肿瘤细胞的DNA和RNA相结合，从而抑制了肿瘤DNA和RNA的功能，使RNA不能转录，DDNA不能翻译蛋白质合成，肿瘤生长受到抑制。正定霉素主要不良反应是可直接引起心力衰竭。正定霉素主要不良反应是可直接引起心力衰竭。正定霉素可通过增加氧自由基产生、干扰线粒体能量代谢、促使心肌细胞内钙离子超负荷等机制直接引起心肌细胞损伤，从而使心肌收缩力降低。由于正定霉素的致心力衰竭作用，因此推荐使用剂量小于550mg/m²。当大于此剂量时可使30%患者发生早期心力衰竭^[1]。当正定霉素与其他抗肿瘤药物合用时，可使其致心力衰竭作用加强。特别当正定霉素与环磷酰胺合用时，其致心力衰竭作用更强。两药合用时正定霉素剂量小于400mg/m²即可发生心力衰竭。正定霉素导致的心力衰竭可发生在正定霉素治疗期间或在正定霉素治疗后。有时正定霉素可同时引起心力衰竭和心律失常，并以心律失常为首发症状。一项研究^[2]观察到201例儿童使用正定霉素治疗，其剂量大于500mg/m²，经10年随访，结果60%以上儿童小轴缩短率降低，表明正定霉素治疗后对心功能的损害可发生在治疗后。该研究还观察到正定霉素治疗结束后如小轴缩短率异常，则以后心功能异常的发生率较高（70%），而治疗结束后小轴缩短率正常者，以后心功能异常的发生率较低（12%）。因此在使用正定霉素抗肿瘤治疗时，应对其致心力衰竭的治疗原则同一般心力衰竭相同，对极少数患者心脏移植是唯一的治疗手段。

环磷酰胺环磷酰胺是一种常用的抗肿瘤药物。其代谢产物具有心脏毒性作用。这些代谢产物可引起冠状动脉内皮损伤，心肌细胞损害，间质细胞水肿。环磷酰胺引起的心力衰竭一般发生在用药2周后，部分患者的心力衰竭是可逆的，一些患者可发生继发性心肌病，引起不可逆的心力衰竭，严重病例可导致死亡。研究^[3]表明应用环磷酰胺后体内代谢增快者心力衰竭发生率高。此外，心力衰竭的发生还与患者原有的心功能状况、用药剂量与途径、是否合用其他引起心功能损害的药物等有关。

紫杉醇紫杉醇是一种新的抗肿瘤药物，主要用于妇科肿瘤（卵巢肿瘤和乳腺肿瘤）。其抗肿瘤机制是破坏肿瘤细胞内的微血管，干扰肿瘤细胞的分裂，并最终使肿瘤细胞死亡。紫杉醇可引起心动过缓和心力衰竭。心动过缓发生率较镐，有报道为29%^[4]，但常是无症状和一过性的。已有病例报道^[5]应用紫杉醇后引起心力衰竭。一项研究观察合用紫杉醇和正定霉素治疗33例转移性乳腺肿瘤，正定霉素使用剂量为480mg/m²，结果12个月内6例发生有症状的心力衰竭，发生率为18%。由于心力衰竭发生率明显高于已报道的单用正定霉素后的心力衰竭发生率，推测本研究观察到的较高的心力衰竭发生率，推测本研究观察到的较高的心力衰竭发生率与合用紫杉醇和正定霉素有关^[3]。由于紫杉醇在抗肿瘤治疗中发挥重要作用，通过进一步研究明确紫杉醇的致心力衰竭作用具有重要意义。

其他抗肿瘤药物 米托蒽醌是一种较新的抗肿瘤药物，致心力衰竭作用也有报道。一项研究观察到801例患者应用米托蒽醌后，有1.5%患者出现心力衰竭症状，另有1.5%患者出现心功能减退，但未出现临床症状，认为应把米托蒽醌看作是一个具有潜在心脏毒性作用的药物。

5-氟尿嘧啶是一种常用的抗肿瘤药物。该药常可引起心绞痛发作，与药物引起冠状动脉痉挛有关。5-氟尿嘧啶尚可引起严重心力衰竭^[6]，其发生机制并非药物对心脏的直接毒性作用，而与药物引起心肌缺血有关。5-氟尿嘧啶引起的心力衰竭发生率很低。一项研究^[3]观察到390例患者应用5-氟尿嘧啶治疗，仅1例发生心力衰竭。另一抗肿瘤药物阿糖胞苷极少引起心力衰竭。

抗心律失常药物

本节主要讨论Ⅰ类和Ⅲ类抗心律失常药物，β受体阻滞剂和钙通道阻滞在下面另段讨论。抗心律失常药物在临床上常用。大部分Ⅰ类抗心律失常物别是Ic类抗心律失常药物具有负性肌力作用，可诱发心力衰竭的发生。随机、双盲、安慰剂对照研究表明Ico抗心律失常药物可诱发心力衰竭的发生^[7]。英卡胺和恩卡胺是负性肌力作用最强的药物。CAST研究结果表明在急性心肌梗死时应用该两药物可增加急性心肌梗死患者的死亡率。推测其机制可能与负性肌力作用和抗心律失常药物致心律失常作用有关。值得注意的是心力衰竭和心律失常可互为因果。严重心力衰竭时可诱发心律失常，而严重心律失常影响血流动力学时也可加重心力衰竭。因此抗心律失常药物可从直接负性肌力作用和致心律失常作用两个途径诱发心力衰竭。

在Ⅲ类抗心律失常药物中，索他洛尔兼有β受体阻滞作用和Ⅲ类抗心律失常药物作用，可诱发心力衰竭和缓慢性心律失常发生。胺碘酮除大剂量静脉使用时较少或无负性肌力作用，还具有扩张冠状动脉作用，对改善心肌缺血有利。

由于老年冠心病患者常同时存在心律失常和心力衰竭（或潜在的心功能不全）。临床医生须对抗心律失常药物的致心力衰竭作用保持高度警惕。

β受体阻滞剂

β受体阻滞剂广泛用于高血压、心肌缺血等疾病的治疗。β受体阻滞剂通过抑制心脏β受体，具有直接负性肌力作用和负性频率作用，可诱发或加重心力衰竭。

值得注意的是目前认为交感神经激活在活力衰竭的发生发展中发挥重要作用。β受体阻滞剂可抑制交感神经激活，使心脏β受体数目增加，并使心脏β受体对交感神经的敏感性增加。β受体阻滞剂对缓解心力衰竭症状无明显效果，但可抑制心力衰竭病变的进展，改变心力衰竭患者的预后^[8]。新近的研究表明β受体阻滞剂卡维地洛可降低心力衰竭患者的死亡率和减少心血管疾病住院率^[9]。在心力衰竭时应用β受体阻滞剂须注意：①仅用于慢性心力衰竭患者，不用于急性心力衰竭和症状进行性加重者；②应与其他抗心力衰竭药物合用，如利尿剂、血管紧张素转换酶（ACE）抑制剂、洋地黄制剂；③应从小剂量开始，患者适应后逐步增加剂量；④严密监测其不良反应，一经发现，及时停药。

非类固醇类抗炎药物

非类固醇类抗炎药物具有一定的致心力衰竭作用。该类药物可通过抑制环氧化酶，使前列腺素合成减少。前列腺素可使肾脏入球小动脉扩张，从而有利于排钠利尿。对正常人，轻度的前列腺素合成减少对肾脏的血流动力学影响不大。但对已有心功能不全的患者，前列腺素减少可引起水、钠潴留，从而引起心力衰竭。此外，非类固醇类抗炎药物尚可减弱利尿剂和ACE抑制剂的作用，也有诱发心力衰竭的作用^[7]。由于该类药物在临床上大量使用，故对其致心力衰竭作用须加以注意。

钙通道阻滞剂

钙通道阻滞剂通过抑制钙离子内流具有一定的负性肌力作用。非二氢吡啶类钙通道阻滞剂（维拉帕米、地尔硫）对心肌收缩力抑制作用较强，而对心肌收缩力抑制作用较小。钙通道阻滞剂虽有扩张血管的作用，但往往不足以抵消其负性肌力作用^[10]。在多中心地尔硫心肌梗死试验中，所有入选患者左室射血分数均小于405。经地尔硫治疗后，心力衰竭发生率明显增加^[11]。长效的二氢吡啶类钙通道阻滞剂如氨氯地平、非洛地平对心肌收缩力抑制作用小，无反射性引起交感神经兴奋的作用。一些研究表明氨氯地平、非洛地平可作为血管扩张剂用于心力衰竭患者，对心力衰竭患者无不利作用^[12]。

麻醉药

全身麻醉时，许多因素可影响患者的血流动力学，如患者年龄、基础疾病、心功能状态、外科手术本身、麻醉药、输液量等。因此分析结果需慎重。一些麻醉药对心功能有一定影响。如氟烷有一定的负性肌力作用，对原有心功能不全患者可诱发心力衰竭。一些新的麻醉药如异氟边远较少引起心力衰竭。静脉应用的巴比妥类麻醉也有一定的负性肌力作用。

Propofol是一种静脉应用的麻醉药。剂量小时也可作为镇静剂用。P