国外医学内科学分册1999年第26卷第10期

上海第二医科大学附属第九人民医院心血管病研究室（200011）

黄震华 综述

摘要 血管内皮功能对于防止动脉粥样硬化具有十分重要的意义。硝酸酯类药物抗心肌缺血作用不仅在于其改善心肌供氧和耗氧平衡，而且与其改善冠状动脉血管内皮功能有关。

关键词 动脉粥样硬化；一氧化氮；血管内皮细胞；硝酸酯类

自从1879年硝酸酯类药物首次应用于临床，至今已有一百多年历史。近十年来心血管病专家逐渐认识到正常的血管内皮功能对于维持血管的平滑和血流的通畅具有十分重要的意义^[1]，而血管内皮功能异常在动脉粥样硬化和心肌缺血等的病理生理中发挥重要作用。这些研究对于重新认识和评价硝酸酯类药物的治疗作用和作用机制具有深远的意义。本文对此作一综述。

正常血管内皮功能

血管内皮作为血管壁与血流的接触层，主要发挥下列作用：①作为血管壁的屏障，使血流中的物质选择性地进入血管壁。②既是感受器，又是效应器。血管内皮感受血流速度，压力等变化，或通过内皮上受体与血液中的生理活性物质相结合，作出相应反应，如血管的收缩或舒张，细胞的生长、迁移或死亡。③分泌或合成一些生理活性物质，如一氧化氮、PGI₂、腺苷、血管紧张素Ⅱ、内皮素。在正常生理情况下，这些物质产生的作用达到相对平衡^[2]。

动脉粥样硬化是一个缓慢而复杂的病理过程。目前认为动脉样硬化形成与脂质浸润^[2]，血管内皮受损、功能减退，血小板粘附、聚集，炎性细胞浸润，氧自由基损伤，血管平滑肌增殖、迁移，局部血栓形成等多个作用环节有关。而在这些因素中，血管内皮受损及其功能减退是促发动脉粥样硬化发生、发展的最重要的始动因素。

一氧化氮（NO）是血管内皮释放的最重要的生理活性物质。NO的作用集中体现了正常的血管内皮功能，由于血流周期性变化使血管内皮上承受的剪切力是促使NO合成和释放的最重要因素^[3]。NO来源于血管内皮上精氨酸的氨基端，在一氧化氮合酶作用下合成。NO半衰期很短。只有几秒至几十秒。NO从血管内皮释放后，迅速在细胞外液中弥散，并与血管平滑肌细胞上的受体结合。NO通过激活鸟苷酸环化酶，使cGMP含量增加。cGMP可激活多种蛋白酶。后者使多种蛋白磷酸化，从而发挥生理活性。

NO抗动脉粥样硬化和心肌缺血的作用机制如下：①舒血管作用：NO可使正常冠状动脉和已有动脉粥样硬化的冠状动脉均舒张。NO尚可使冠脉内侧支血管扩张、侧支血流量增加。②抗血栓形成：血管内皮受损后，局部血小板粘附、聚集，可促使动脉粥样硬化病变进展和血栓形成^[4]，使冠状动脉更趋狭窄或完全阻塞。NO通过增加血小板上cGMP含量，使钙离子内流减少，从而抑制蛋白激酶C中磷酯酶C的激活，使血小板不易粘附和聚集。NO尚有一定的抗凝作用。③抗炎症作用：炎性细胞浸润、巨噬细胞吞噬脂质等也是促进动脉粥样硬化加重的一个因素。NO可通过抑制内皮源性趋化因子的表达，从而抑制炎性细胞趋化：④抑制血管平滑肌增殖：血管中层平滑肌增殖和向内膜下层迁移是动脉粥样硬化病变形成的最重要环节。NO具有抗血管平滑肌增殖作用。⑤抗氧化作用：氧自由基损伤也是促使动脉粥样硬化病变进展的重要环节。NO具有抗氧自由基作用。⑥细胞保护作用：NO具有细胞保护作用，可使心肌梗死范围缩小。

内皮功能减退和动脉粥样硬化

血管内皮功能减退是促使动脉粥样硬化加重的重要因素。血管内皮功能减退和动脉粥样硬化病变之间存在着相互影响、相互促进、相互加重的关系。

血管内皮功能减退加重动脉粥样硬化 主要通过下列机制：①当血管内皮功能减退时，NO分泌减少。NO的舒血管、抗血小板粘附聚集、抗平滑肌细胞增殖、抗炎性细胞浸润、抗氧自由基损伤作用受到损害或消失。其他血管活性物质如血管紧张素Ⅱ、内皮素的作用失去了拮抗。这些物质具有强烈的致动脉粥样硬化作用。②正常血管内皮可加速一些血管活性物质如血清素、儿茶酚胺、ADP、TXA₂、凝血酶等的代谢。当血管内皮功能减退时，这些物质的代谢减慢，其缩血管、促进血小板粘附聚集的作用加强，有利于动脉粥样硬化病变进展。③血管内皮功能减退时，血管内皮作为血浆和血管壁的屏障的功能减弱，有利于脂质和炎性细胞浸润，并可使缩血管物质直接与血管平滑肌接触，命名血管狭窄和动脉粥样硬化病变加重。④正常血管内皮可与凝血酶结合，使其生理活性减弱。血管内皮功能减退时，血管内皮和凝血酶结合减少，凝血酶作用加强，有利于血栓形成和血管栓塞性疾病发生^[5]。

动脉粥样硬化加重血管内皮功能减退 当已存在动脉粥样硬化病变时可使血管内皮功能减退，NO产生和分泌减少，主要通过下列机制：①动脉粥样硬化病变形成时，可命名正常血管内皮被动脉粥样硬化斑块和纤维化组织、钙化组织代替，使血管内皮功能减退，NO合成和分泌减少。②血管内皮上精氨酸浓度降低，NO前体减少。③一氧化氮合酶浓度降低和活性降低。④动脉粥样硬化时，可使已形成的NO从血管内皮释放减少，NO从血管内皮转运到血管平滑肌减少。⑤氧自由基产生增加，使NO降解增加。⑥NO与鸟苷酸环化酶相互作用减弱，使cGMP产生减少。⑦血管平滑肌对舒血管物质敏感性降低，即使动脉粥样硬化病变较轻，血管平滑肌对舒血管物质反应性亦减弱。⑧氧化修饰后的低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）可直接使NO合成减少，或使其活性降低。氧化修饰后的LDL-C还可使氧自由基生成增加。

以上作用均使血管内皮功能减退，NO分泌减少，NO作用减弱。

外源性硝酸酯类药物的作用

目前将NO和不含酯键的硝普钠称为无机硝酸盐，而将含有酯键的硝酸酯类药物称为有机硝酸盐。硝酸盐类药物进入体内后通过脱氨作用形成亚硝基硫醇，然后通过膜表面系统进行一系列反应，最后形成NO。硫醇对硝酸酯类药物的生物转化是极为关键的。当硫醇缺乏时给予硫醇的供体乙酰半胱氨酸可加强硝酸酯类药物的作用。血管紧张素转换酶抑制剂卡托普利也能供给硫醇。

在已有动脉粥样硬化和冠心病心肌缺血的病人，应用外源性硝酸酯类药物治疗的重要意义在于：

直接治疗作用 硝酸酯类药物最主要的作用是使血管平滑肌扩张。硝酸酯类药物口服时对静脉扩张作用较强。而该类药物静脉应用时对小动脉也有明显扩张作用。通过扩张静脉和小动脉，硝酸酯类药物可使心脏前、后负荷降低，心肌耗氧减少。硝酸酯类药物对冠状动脉有特异的扩张作用，可使冠状动脉的传导血管、阻力血管、冠状动脉内微血管和侧支血管均扩张。硝酸酯类药物尤其是对冠脉内大的传导血管扩张作用最强，而动脉粥样硬化和冠脉狭窄也主要发生在这些大的传导血管内。所以硝酸酯类药物能从减少心肌氧耗和增加心肌氧供两个途径来改善心肌缺血，在冠心病心绞痛、心肌梗死等的治疗中发挥重要作用^[6]。硝酸酯类药物还能扩张侧支血管、增加侧支血流量。这一点在心肌梗死治疗中尤为重要。硝酸酯类药物尚能扩张冠脉微循环。硝酸酯类药物通过增加心肌血供和减少心室舒张末期压力，对心脏收缩和舒张功能有改善作用。

改善血管内皮功能 给予外源性硝酸酯类药物可在血管表面产生NO。这些NO可作为正常血管内皮细胞分泌的NO的替代物，在维持血管内皮功能和抗动脉粥样硬化中发挥重要作用。除扩张血管外，外源性供给的NO尚可在血管局部发挥抗血小板粘附、聚集，抗平滑肌增殖、迁移，抗炎性细胞浸润，抗氧自由基损伤等作用，并拮抗血管紧张素Ⅱ和内皮素等的致动脉粥样硬化作用，使动脉粥样硬化病变延迟发生。外源性供给的NO尚能阻止动脉粥样硬化和血管内皮功能减退之间相互影响、相互加重的恶性循环，防止内皮功能的进一步恶化，维持残存的血管内皮功能，并防止动脉粥样硬化的进一步发展。目前认为合用硝酸酯类药物、血管紧张素转换酶抑制剂、降脂药物（HMG-CoA还原酶抑制剂）、抗血小板药物（阿司匹林）对改善血管内皮功能更为有利。

在血管内皮功能受损时，外源性供给的NO作用变得更为重要。这是因为：①研究表明，当血管内皮功能不全时外源性硝酸酯类药物仍有明显的舒血管作用，甚至其作用比内皮功能正常时更强。其机制可能是内皮功能不全时血管平滑肌对外源性舒血管物质的敏感性增加。② 正常内皮可产生氧化代谢产物以消除或减少外源性舒血管物质产生的NO。当内皮功能不全时产生的氧化代谢产物减少，其消除NO作用变弱，硝酸酯类药物的舒血管作用反而更为明显。

临床研究

硝酸酯类药物可从减少心肌氧耗、增加心肌氧供、增加侧支循环血流量、改善内皮功能不全等各种环节来改善心肌缺血、增加心肌灌注^[6]。Lewin^[7]研究给两组已有冠状动脉狭窄的病人作运动试验。一组病人在运动试验前冠脉内滴注硝酸甘油，另一组不用药作对照。对照组在运动时正常冠脉扩张，病变冠脉反而收缩，运动耐量下降。而用药组运动时病变冠脉不收缩，运动耐量无下降。有实验^[8]观察硝酸酯类药物对冠脉侧支循环的影响。对单支冠脉病变者冠脉内滴注麦角新胺。冠脉造影观察到侧支血流量减少，病人发生心绞痛和心电图上ST段变化。冠脉内滴注二硝酸异山梨醇酯后，麦角新胺的作用被逆转，侧支血管扩张，心绞痛和心电图上ST段变化消失。硝酸<