国外医学内科学分册1999年第26卷第10期

上海第二医科大学附属瑞金医院高血压科（200025）

林伯贤综述 郭冀珍审校

摘要 钙通道阴滞剂（CCB）除了能有效治疗高血压外，其肾脏保护作用也日益受到重视，其中钙通道阻滞剂抗系膜增殖的效应可能更重要。肾小球系膜细胞的增殖、肥大和细胞外基质堆积，是最终导致肾小球硬化，促使肾功能衰竭的基础。CCB抗原膜增殖的机制目前尚不十分明确，可能与它降低肾小球内灌注压（Pgc）、阻止胞外钙离子内流等有关。在临床应用时需注意血压的控制、CCB的类型以及盐的摄取等问题。

关键词 钙通道阻滞剂； 系膜细胞； 增殖

钙通道阻滞剂（calcium channel blocker,CCB）在治疗高血压中已经成功地应用了20余年。它们广泛的吸收力可能得益于良好的有效性、对代谢无影响和良好的耐受性等特性。关于CCB的肾脏保护作用，是目前研究的热点之一，高血压与进行肾功能损害之间存在着因果关系，降低系统血压是保护高血压肾脏疾病患者肾功能的重要环节。CCB除其血液动力学效应能够降压外，尚存在直接的肾脏保护机制，其机制目前尚不十分明确，其中CCB抗系膜增殖的地位在肾保护作用中可能更为重要，值得进一步研究。

钙离子通道与CCB

钙是一种重要的胞内信号传递者。细胞内钙离子的自身稳定通过以下三方面的因素制约：①细胞膜上Ca²⁺-ATP酶和Na⁺/Ca²⁺交换主动将胞内Ca²⁺转运至胞外；②细胞膜上电压依赖性钙通道（voltage operated Ca²⁺ channel,VOC）和受体依赖性钙通道（receptor operated Ca²⁺ channel,ROC）调节着细胞外钙进入细胞内；③细胞内细胞器如线粒体和肌浆内质网等通过对胞浆Ca²⁺的摄取和释放也调节着胞浆游离钙[（Ca²⁺）]的水平。

钙通道可分为三类：VOC、RCO及钙池依赖性钙通道（store operated Ca²⁺ channel,SOC）。其中，VOC及ROC能够调节细胞外Ca²⁺进入细胞内，肾小球入球小动脉由VOC调节，在出球小动脉ROC起主要作用。VOC根据它的激活特点又可分为L-型（Long-Lasting）、N-型（Neuronal）、P-型（Purkinje）、T-型（ transient）。目前广泛使用的CCB作用于L-型，主要分为三类：Ⅰ类，苯脘胺类如维拉帕米（Verapamil）；Ⅱ类，二氢吡啶类如硝苯地平（Nifedipine）、氨氯地平（Amlodipine）、非洛地平（Felodipine）；Ⅲ类，苯噻嗪类如地尔硫（Diltiazem）。

肾小球系膜增殖与CCB

肾小球系膜由系膜细胞及胞外基质组成，肾小球系膜的病理改变包括细胞的增殖、肥大和细胞外基质堆积，是最终导致肾小球硬化，促使肾功能衰竭的基础^[1]。在体内由于系膜细胞处于特定的解剖位置，因此，它是多种有害刺激的靶细胞，同时它又可作为效应细胞，通过自分泌或旁分泌的方式分泌多种生物活性物质影响自身或周围细胞的功能。系膜细胞增殖是肾小球对多种有害刺激反应的共同结果，系膜细胞数量的增加通过以下几方面损害肾小球：①将影响大分子物质通过系膜区，导致大分子物质在系膜区局部沉积；②通过对肾小球毛细血管壁的挤压作用，引起毛细血管腔的机械阻塞，降低肾小球滤过率（GFR）；③影响其分泌细胞外基质的质和量，改变其合成和降解细胞外基质的速率，导致细胞外基质堆积；④影响炎性介质的产生，通过自分泌或旁分泌效应扩大细胞因子和多肽生长因子的产生，进一步损害肾小球，并逐步发展肾小球硬化。倘若CCB对系膜增殖有明显的直接抑制作用，则对以上诸环节必将发生一定的影响，起到保护肾脏的作用。

CCB抗系膜增殖的机制

钙离子作为细胞内信使物质，直接参与了细胞兴奋-收缩偶联过程和以三磷酸肌醇、二酰甘油为第二信使的的信息传导过程。钙离子内流是介导细胞增殖、调控细胞分化的关键步骤，阻断钙离子内流可以抑制细胞收缩和多种细胞因子对细胞的作用。CCB抗系膜增殖的机制可能与以下几方面有关。

CCB与肾小球内灌注压（Pgc）

在肾小球硬化过程中，尤其是糖尿病肾病的肾小球硬化，肾小球毛细血管跨膜压（Pgc）的升高是一个主要引发因子。但是对于原发性高血压患者，逐步发生的肾小球及叶间肾小动脉玻璃样变性，常导致Pgc的逐渐下降。研究发现，系膜细胞如在培养基中承受过大的压力可表现出细胞形态的改变、增生，系膜细胞如经历周期性的压力升高可使某些胞外基质成分合成增加，如胶原Ⅰ、Ⅳ、层粘素、纤维结合素等。尽管一般认为CCB扩张肾小球入球小动脉（Af）明显强于出球小动脉（Ef），有利于提高球内灌注压，但有研究发现某些新开发的CCB可同时扩张Ef与Af，如马尼地平（Manidipine）能够以剂量依赖的方式同时扩张兔的Ef与Af，并且可稳定地降低,Pge^[2]，新开发的依福地平（Efonidipine）能优先扩张Ef^[3]，而地尔硫在高浓度时（＞10^-5mol/L）除扩张Af外还能够扩张Ef^[4]，对于降低Pgc是有利的，可能防治由Pgc升高诱导的胞外基质蛋白合成增加，起到保护系膜的作用，尤其适用于糖尿病肾病患者。此外，Pgc的升高诱导转化生长因子（TFG）-β mRNA的表达增加，导致胞外基质堆积^[5]，CCB在降低Pgc的同时是否抑制TGF-β有待进一步研究。

CCB抑制细胞因子

一、血小板衍生生长因子（PDGF）：Shultz等^[6]于系膜细胞培养基中加入PDGF，发现它能刺激系膜细胞的DNA合成及细胞分裂，并且PDGF促进了磷酸肌醇的转化及胞浆（Ca²⁺）_i的增加，后者的变化则被认为是系膜细胞增殖过程中重要的细胞内信号机制。同时发现上述促DNA合成、促细胞增殖效应可被CCB抑制。在实验中测试了三种类型的CCB，二氢吡啶类的硝苯地平、苯噻嗪类的地尔硫和苯脘胺类的维拉帕米，虽然它们的组织选择性和药代动力学特点不同，但在此实验中，三种CCB发挥抑制细胞增殖作用所需的浓度相同。同时，胞内Ca²⁺动员抑制剂丹曲林（Dantrolene）对PDGF引发的DNA合成增加并无抑制作用。另一方面，在不用促有丝分裂剂的情况下，应用钙通道激动剂Bay k₈₆₄₄以激活细胞膜上钙通道，促进细胞外钙进入细胞内，以升高（Ca²⁺）_i，结果发现也能促进系膜细胞的DNA合成。这说明在系膜细胞增殖过程中，细胞外钙内流起着重要作用，而CCB阻断细胞膜上钙通道，阻止钙内流，从而抑制（Ca²⁺）_i的升高，不能有效地传导增殖信号，降低了系膜细胞的增殖效应。

PDGF-受体（PDGF-R）属于跨膜酶蛋白受体，受体的胞内结构域具有酪氨酸激酶活性，可激活磷脂酶C和蛋白激酶C（PKC），后者可作用于钙离子通道，促进胞外钙离子内流，胞内钙升高，与钙调蛋白结合，激活钙依赖的蛋白激酶（钙激酶），使靶蛋白上丝氨酸、苏氨酸磷酸化。Block等^[7]提出维拉帕米和硝苯地平能阻断由PDGF引起的蛋白激酶C的易位。CCB抑制系膜增殖的机制还可能在于干扰促有丝分裂剂与细胞受体的结合，或使之与受体脱联结，不能激活细胞内信号传导途径。

二、血管紧张素-Ⅱ（Ang-Ⅱ）:Ang-Ⅱ可参与细胞重塑，刺激蛋白合成引起系膜细胞的肥大^[8]。Ang-Ⅱ的受体亚型包括AT₁及AT₂，大多数已知的Ang-Ⅱ效应都是由AT₁介导的。Ang-Ⅱ与AT₁结合后所发挥的作用与钙离子有关，Ang-Ⅱ引起的系膜细胞肥大主要是通过L-型通道的钙内流（约占50%）和肌浆网内钙离子释放（约占20%-30%）介导的。因此，CCB能够通过阻断钙通道，抑制由Ang-Ⅱ引起的系膜细胞肥大。最近运用基因剔除（knock-out）技术证明，AT₂与AT₁功能相反，不但有降低血压作用，而且可抑制细胞增殖、诱导凋亡^[9]。而关于AT₂与CCB的关系，目前尚缺乏研究。

三、转化生长因子-β（TGF-β）：TGF-β对系膜细胞的作用有双重性^[1]，即低浓度时促进系膜细胞的有丝分裂，而高浓度时抑制其增殖。TGF-β更重要的是有促进细胞外基质堆积的作用，表现在：刺激基质合成、抑制基质降解、调节基质的受体，这与纤溶酶原/纤溶酶系统有关。纤溶酶不仅降解一系列胞外基质分子，而且促进金属蛋白酶转化为胶原酶，使胶原降解。而TGF-β能抑制纤溶酶原激动剂，μPAI、tPA的合成，同时增加纤溶酶原激动抑制剂-1（PAⅠ-1）的表达，导致基质堆积。Hamaguchi等^[10]证明硝苯地平能够抑制自发性高血压大鼠（SHR）中TGF-β₁的基因表达，减少胞外基质堆积。

许多研究证实Ang-Ⅱ可诱导TGF-β mRNA的表达，同时促使TGF-β由潜在形式向活性形式转化，引起胞外基质堆积。而CCB、Ang-Ⅱ和TGF-β三者间的关系，还有待进一步的研究。

其它机制

除上述血液动力学降低Pge和抑制细胞因子外，还有其它一些机制，如维拉帕米的衍生物奈索帕米（Nexopanmil）能以一种浓度依赖（＞10^-7M）的方式抑制5