国外医学精神病学分册1999年第26卷第3期

湖南医科大学（附二院）精神卫生研究所（410011）

赵靖平 杨德森

摘要：本文对近几年抗精神病药作用机理的研究进展及对精神分裂症单胺病理假说的修正做了回顾性介绍，并提出了今后研究的问题。

精神分裂症的单胺病理假说主要来自于对神经阻滞剂的药理学研究。现已提出的假说有：多巴胺（DA）假说、五羟色胺（5-HT）假说、兴奋性氨基酸假说、神经肽假说和δ受体假说。因所有的抗精神病药均具有拮抗DA的药理作用，故DA假说一直是最具影响的假说之一。随着分子克隆、放射性配体方法和脑影相学等现代技术应用于精神领域，新的研究发现对精神分裂症的单胺病理假说提出了修正。特别是近十年来，新一类属5-HT₂/D₂拮抗剂（SDAs）的非典型抗精神病药逐渐成为治疗精神分裂症的一线药物，使5-HT与DA的相互作用受到重视^[1]。

一、中枢多巴胺功能亢进假说的进展

1.DA的神经通路与功能：业已发现DA神经通路有四条。①中脑一皮质系统：与高级精神活动有关。②中脑一边缘系统；与情绪、本能活动有关，药物的抗精神病作用与阻断此二条通路的DA受体有关。③黑质一纹状体通路：管理运动调节，与抗精神病药的锥体外系副反应（EPS）的发生有关。④结节一漏斗系统：调节内分泌功能，与抗精神病药引起体重增加、泌乳有关。

2.DA受体亚型与功能^[3-4]：应用克隆技术发现DA受体有5种亚型（D_1-5），分为两个同族：D₁族（D₁和D₅），D₂族（D_2a，D_2b,D₃,D₄）。D₂受体是精神药理学研究的重点，抗精神病药都有拮抗D₂受体的作用，且抗精神病效价与D₂受体的拮抗强度有关。但多年来一直未得到直接的证据，虽然发现死后精神分裂症患者脑内D₂受体密度增加，但可以认为是长期服用抗精神病药的结果。通过正电子发射扫描（PET）和放射性配体方法的联合应用，使得直接研究活体脑内的受体密度和药物与受体的亲和力成为可能。¹¹C标记的雷可必利（raclopride）作为选择性D₂受体的配体，可研究脑内各部位D₂受体密度和抗精神病药占据D₂受体的程度。已有少数研究发现未服用药物的精神分裂症病人脑内尾状核D₂密度高于正常人1-2倍，D₂密度增加并不完全是使用抗精神病药的结果，可能与病理机制有关。目前认为。精神分裂症的阳性症状与D₂受体密度增高或功能异常有关。其理由是：①拮抗D₂受体的传统抗精神病药对阳性症状有效。②选择性D₂受体拮抗剂如舒必利和阿米舒必利具有疗效。③抗精神病药结合D₂受体的比率很有临床意义，拮抗剂对D₂结合率＜70%时就有抗精神病作用，结合率80%则引起锥体外系不良反应。传统抗精神病药对D₂的结合率都＞80%，故引起EPS。而氯氮平对D₂的结合率＜70%，有抗精神病效应，但EPS少。

3.以阴性症状为主要分裂症病人对传统抗精神病药疗效不佳，并且存在认知功能缺陷，可能与前额叶DA功能下降有关。临床上有使用DA兴奋剂治疗阴性症状有效和改善认知功能障碍的报道。对阳性和阴性病症混合存在的DA假说解释是：皮质DA对皮质下DA功能起抑制作用，前额叶DA功能下降可引起阴性病症，同进对皮质下DA功能的抑制减弱，皮质下DA功能则继发性亢进，引起阳性症状。故目前更倾向于认为分裂症的生化异常在皮质区，而不是在皮质下，有中枢DA功能区域间的失衡^[2-4，14]。氯氮平可通过增加前额叶DA的释放，改善病人的阴性症状。这一作用与氯氮平对前额叶皮质的5-HT₂受体有很强的阻断有关^[14]。

4.D₄受体也已引起很大研究兴趣，D₄受体的配体为emonapride和螺呱隆（spiperone）。氯氮平对D₄受体有高度的亲和力。人脑内D₄密度本来很低，在哺乳类动物（包括人）尚找不到D₄密度的基因表达蛋白。但分裂症患者脑内D₄密度却增加6倍，D₄受体的过度激活对精神分裂症的发病可能具有重要意义。氯氮平对D₄受体的拮抗作用是否为其治疗机理，值得进一步研究^[13]。

5.选择性D₁受体拮体剂SCH23390和NNCOL-0687对某些分裂症动物模型有效，已开始被步的临床试验。D₁和D₂受体间有协同作用已得到证实，如氯氮平对D₁和D₂都有拮抗作用，共同发挥治疗效应，故对阳性症状有效。但对D₂的拮抗弱，未达到引起EPS阈值，也是EPS少的一个原因^[5，13]。

二、中枢5-羟色胺功能亢进假说的进展

1.5-HT神经通路：5-HT神经元胞体主要集中于脑干的缝核，向前投射至前脑，向两侧投射至新皮质的广泛区域。5-HT是中枢神经系统中最丰富的神经递质，在大脑功能的许多方面起作用，尤其是控制觉醒水平和睡眠一觉醒周期。与心境抑郁，自杀行为也有密切关系。

2.5-HT受体亚型与功能^[4]：至少有15种受体亚型，除了5-HT₃以外，都是G-蛋白偶联受体。其中5-HT₂受体与精神分裂症关系密切，如致幻剂麦角酸二乙酰胺（LSD）和仙从掌毒硷是吲哚类物质，对5-HT₂起激动作用，能引起精神病性症状，从而提出了分裂症的5-HT假说，后因抗精神病药理作用而建立了DA假说，5-HT假说乃被忽视。因传统抗精神病药对阳性症状有效，对阴性症状疗效不好，而且引起EPS。因此，寻找能治疗分裂症阳性和阴性症状而又极少不良反应的药物便成为精神药理学研究的一个方向。

3.研究发现，5-HT₂拮抗剂利坦色林（ritanserin）能改善分裂症的阴性症状和情感症状，但不能改善阳性症状。将利坦色林与传统抗精神病药合用，既改善阳性症状，又改善阴性症状，还能减少传统抗精神病药引起的EPS。因此，5-HT功能假说又引起了兴趣，更重要的是开始注意到DA与5-HT两种假说之间在某些联系和互补关系，不应把DA假说与5-HT假说分离开来^[6-7]。

4.兴奋DA神经末梢5-HT₃受体，能增加DA的释放。因而设想5-HT₃受体拮抗剂可使DA释放减少而发挥抗精神病作用。氯氮平也有较强的5-HT₃阻断作用，通过阻断5-HT₃以抑制边缘系统的DA功能。Costall报导了5-HT₃受体拮抗剂ondansetron可降低动物边缘系统由DA激动剂引起的DA亢进，降低A9和A10区DA神经元的功能，但临床试验尚无肯定结果^[]13。

三、DA与5-HT两种假说之间的联系：

1.支持的证据有： ①阴性症状与额叶DA功能降低有关，5-HT₂受体拮抗剂对阴性症状有效。②抗精神病药EPS的发生与DA拮抗有关，5-HT₂受体拮抗剂能减轻EPS。③5-HT重摄取阻滞剂氟西汀有过引起EPS和加重巴多森氏病的报告。④氯氮平不同于传统抗精神病药的特点是对5-HT₂受体的拮抗比D₂强。⑤ 5-HT₃拮抗剂能拮抗DA激动剂的作用。这些说明5-HT对DA功能可能具有调节作用，因此提出了混合性5-HT₂/D₂拮抗剂的概念。属于5-HT₂/D₂平衡拮抗剂的非典型抗精神病药的药理实验和临床研究结果有力地支持这一假设。如维思通（利培酮，risperidone）是第一个人工合成的5-HT₂/D₂受体混合拮抗剂，特点是：相对弱的D₂受体拮抗能改善阳性症状和有限地导致EPS，强5-HT₂受体拮抗能改善阴性症状及情感症状，并部分抵消D₂拮抗所致的EPS^[6-9]。

2.对DA和5-HT两种假说之间关系的一些药理学发现^[9-13]：

①治疗阴性症状的可能机制：脑内DA神经元有两种电活动，低频电活动是神经元本身具备的基础电活动。高频电活动由神经冲动激发而产生，称为“激发点火或点燃（burst firing）”，与动物奖赏行为的发生和维持有关。前额叶皮质的5-HT神经通路能调节激发点火功能，前额叶皮质的5-HT神经通路能调节激发点之功能，前额叶功能低下的动物（降低前额叶温度）的边缘系统DA神经元的激发点火受到抑制（但基础电活动不受影响），5-TH₂拮抗剂对DA的此种调节作用可能是治疗阴性症状的机制。

②苯环已哌啶（phencyclidine,PCP）是一种拟精神病药，可引起分裂症的阳性和阴性症状，特别是产生听幻觉，是目前建立精神分裂症动物模型的最好药物。动物试验发现PCP引起类似阴性分裂症的前额叶D功能低下状态，干扰前额叶至腹内侧区DA神经元的谷氨酸通路的传导，从而抑制DA系统的激发点火（也可能是引起认知功能变化的基础），5-HT₂拮抗剂能改善腹侧纹状体投射前额叶的DA失衡状态，使PCR诱发的DA功能紊乱恢复正常比，支持5-HT对DA具有调节作用。

③5-HT₂拮抗剂减少EPS的机制：药理试验发现5-HT₂拮抗剂能引起黑质纹状体系统DA释放的轻度增加，维思通既阻断D₂受体，又可使DA释放轻度增加（通过阻断5-HT₂受体，解除5-HT对DA的抑制），两者之间为竞争作用，DA的轻度增加