关键词 特比萘芬；真菌

特比萘芬（兰美舒）于1991年面市。目前已在世界各地广泛使用，主要用于皮肤、指（趾）甲和毛发真菌感染。有口服和外用两种剂型。特比萘芬属于丙烯胺类合成抗真菌药，在化学结构和作用机制方面均不同与其它目前在临床上使用的全身性抗真菌药物。

近年来真菌感染率呈上升趋势，原因有多种，包括艾滋病病毒感染所致的免疫功能低下，恶性肿瘤的治疗以及器官移植等。新的致病真菌的出现和耐药真菌的出现都要求有新的抗真菌药物。目前临床上所使用的抗真菌药物种类尚少，包括灰黄毒素，多烯类、咪唑类、三唑类以及最新开发的丙烯胺类。其中只有特比萘芬是杀真菌药，并有广泛的抗真菌谱。充分提示其治疗作用对顽固性真菌感染和耐药性真菌感染的治疗具有非常重要的意义。

目前全球已有超过三千万人的接受过特比萘芬治疗。虽然该药是为治疗皮肤真菌感染而开发的，但近年来发现它对许多深部真菌感染也具强有力的治疗作用。

特比萘芬抗真菌活性的体外研究

作者引用过去2年间已发表的30篇有关特比萘芬体外抗真菌活性研究的资料，其中大部分为特比萘芬与其它抗真菌药物的抗真菌活性比较，主要观察指标为最小抑菌浓度和最小杀菌浓度，若MIC和MFC相差不超过一个稀释度，则所试药物具有原发性杀菌作用。

一、抗皮肤癣菌活性

皮肤癣菌是一群相对均一，彼此密切相关的丝状菌，可分为三类，是皮肤、指甲、毛发真菌病的主要致病菌。在体外研究中，特比萘芬对皮肤癣菌有极好的抗真菌活性，对于绝大多数从临床标本分离出的真菌，特比萘芬的MIC在0.001-0.01μg/ml之间。对常见的皮肤癣菌的抗真菌活性(MIC,μg/ml)如下，絮状表皮癣菌0.0001-0.05、奥杜盎小孢子菌0.0001-＜0.04、犬小孢子菌 0.0001-0.1、石膏样小孢子菌0.003-＜0.04 、须癣毛癣菌0.001-0.05 、指状须癣毛癣菌0.002-0.005、红色毛癣菌0.001-0.15、苏丹毛癣菌 0.001-0.006、土毛癣菌 0.002、断发毛癣菌0.003-0.25 、紫色毛癣菌0.001-0.1、疣状毛癣菌 0.001-0.006。

Clayten选择了8种常见表皮癣菌，比较了特比萘芬和伊曲康小唑的抗真菌活性。结果各真菌对特比萘芬的平均MIC值为0.004μg/ml，对伊曲康唑则为0.078μg/ml，特比萘芬明显较伊曲康唑为强。此外，对所有受试菌株，特比萘芬都表现出了原发杀菌作用。Petranyi1987和Korting1995等的大样本研究也证明了这一点。

二、抗霉菌活性

特比萘芬具有强有力的抗霉菌活性，其中MIC值在1μg/ml或更低。特比萘芬对常见曲霉的抗真菌活性(MIC,μg/ml)：黄曲霉菌0.01-1、烟曲霉菌0.02-5、黑曲霉菌0.005-0.5、淡色曲霉菌＜0.04-50.005-0.5棒状曲霉菌＜0.04-0.16。最具有代表性的为Schmitt等1988年进行的研究，他们比较了特比萘芬与二性霉素B和酮康唑对黄曲霉、烟曲霉和黑曲霉的抗菌活性。特比萘芬表现出原发杀真菌活性，其MIC₉₀/MFC₉₀为0.4-1.6μg/ml，与二性霉素B相近。Goudard等通过对10种32株曲霉菌的研究，证明特比萘芬较二性霉素B、酮康唑和氟康唑抗真菌活性更强。这些体外实验结果已被特比萘芬成功地治疗了顽固性曲霉病的临床观察所证实。

对于其它一些引起条件性感染的霉菌如枝顶孢属、镰刀菌属和拟青霉菌属霉菌，特比萘芬都具有非常好的抗菌活性。Spteeleveld等报告从临床标本中分离出23株镰刀菌，绝大部分对咪唑类药物耐药，对二性霉素B也仅部分敏感，而全部菌株均对特比萘芬敏感。青霉菌中的大部分菌属也对特比萘芬高度敏感，MIC为0.04-0.16μg/ml。可致甲真菌病的短帚霉也对特比萘芬有高度敏感性。

结合菌也为一种条件致病性霉菌，在免疫力低下及虚弱病人可致侵袭性感染，目前所和的抗真菌药对结合菌常常不敏感，特比萘芬也基本不敏感。然而个别菌株对特比萘芬显示出敏感性。Norden等曾报告一例器官移植的病人继发结合菌病，从体内分离出成根根霉菌，用特比萘芬和二性霉素B联合治疗获痊愈。

三、抗酵母菌活性

关于念珠菌和隐球菌对特比萘芬的敏感性试验，在国家临床实验室标准委员会颁布标准检验方法之前，各研究者的结果差异很大，基本无可比性。自1992年实行NCCLS标准方法以来，才使得有关结果稳定和可靠，同时也纠正了既往研究的一些不正确结论。

1、抗念珠菌活性：既往的研究证明特比萘芬对近平滑念珠菌有高度抗真菌活性，为原发杀菌活性，对其它念珠菌则活性较低。然则Ryder等于1996年用NCCLS方法检测了179株临床分离的白色念珠菌，特比萘芬对这些菌有明显抑制作用，平均MIC值为μg/ml，并且在临床上也观察到特比萘芬对皮肤念珠菌病有效。有证据显示，特比萘芬对一些耐受咪唑类芭物的白色念珠菌的良好的作用，主要显示为抑真菌作用。特比萘芬对菌丝型白色念珠菌作用更强，其MIC可达0.1-0.8μg/ml。对其它念珠菌中度有效，而对光滑念珠菌和克柔念珠菌无明显作用。

2、抗隐球菌和其它酵母菌活性：隐球菌属酵母如新生隐球菌等均为特比萘芬高度敏感，MIC0.06-0.6μg/mlμ。

特比萘芬对白色毛孢子菌也有良好的作用，该酵母菌在免疫力低下病人可致严重白色毛孢子菌病。

四、抗暗色真菌及双相真菌活性

暗色真菌可引起皮肤、皮下组织以及全身性感染，特别是在免疫力低下的病人。所幸的是，特比萘芬对绝大多数暗色真菌具有极好的抗真菌活性包括链格孢霉、卡氏枝孢霉、甄氏外瓶霉、紧密着色霉、疣状瓶霉、皮炎外瓶霉等，可有效治疗暗色丝霉菌病，着色真菌病人以及足菌肿。

对常见的双相真菌如申克孢子丝菌、皮炎芽生菌、组织胞浆菌及巴西芽生菌等，特比萘芬均有非常高的杀真菌活性，可有效治疗孢子丝菌病、芽生菌病以及类球孢子菌病。

五、特比萘芬的杀真菌活性

特比萘芬除对白色念珠为抑菌外，对其它敏感真菌均表现为原发杀真菌活性，这一点对于该药物的临床疗效具有重要的意义。特比萘芬常见致病性真菌的最小杀菌浓度：皮肤癣菌0.004、犬小孢子菌0.006、须癣抟癣菌0.003、黄曲霉菌0.4、烟曲霉菌1.6、黑曲霉菌0.4、皮炎芽发菌0.08、近平滑念珠菌0.4、组织胞浆菌0.07、短帚霉菌0.8、申克孢子丝菌0.99。

特比萘芬的作用机制

一、抑制麦角固醇的生物合成

麦角固醇在真菌中类似哺乳类动物细胞中的胆固醇，是细胞膜的重要组成成分，对维持细胞的完整和基本功能必不可少，麦角固醇的生物合成需一系列步骤。特比萘芬通过抑制角鲨烯环氧化酶首先抑制中间产物--羊毛固醇的合成，进而抑制了真菌麦角固醇的合成，这样真菌细胞一方面产生了类异戊二烯中间角鲨烯的堆积，另一方面导致了细胞必需成分麦角固醇的缺乏。抑制麦角固醇合成所需的特比萘芬的浓度和该药物的MIC直接相关。但平滑念珠菌是一例外，其MIC远远高于能使真菌麦角固醇合成完全抑制的药物浓度，机制有待阐明。

二、杀真菌作用的机制

特比萘芬在体外实验中，对绝大多数致病性真菌表现出原发杀真菌作用。其杀真菌作用主要是由于细胞内角鲨烯的过度堆积，而麦角固醇的缺乏可能为次要原因，至少在皮肤癣菌是这样的。咪唑类抗真菌也抑制麦角固醇的生物合成，不过是抑制由羊毛固醇也抑制麦角固醇的转变，即作用位点与特比萘芬不同，而这些药物表现的是抑真菌作用。说明角鲨烯的堆积的角鲨烯沉积于胞浆中的脂滴中，最终使泡膜、细胞膜以及细胞壁破坏，导致真菌死亡（见图1）。

三、选择性抑制角鲨烯环氧化酶

特比萘芬作用的首要靶分子是真菌角鲨烯环氧化酶，这种酶在微粒体内，真菌和哺乳类动物的细胞中均存在。已有对各种致病真菌如白色念珠菌、近平滑念珠菌及红色毛癣菌角鲨烯环氧化酶的详尽研究。特比萘芬选择性抑制真菌的角鲨烯环氧化酶，而对哺乳动物的这种酶无明显影响。此外，特比萘芬对该酶的抑制是非竞争性的，而对哺乳动物的酶是竞争性抑制。

进一步研究证明，尽管红色毛癣菌和白色念珠菌对特比萘芬的敏感性相差较大，但各自的角鲨烯环氧化酶对特比萘芬的敏感性只差一倍。此外完整红色毛癣菌较由其分离出的角鲨烯环氧化酶对特比萘芬敏感高10倍，提示存在真菌细胞内特比萘芬的贮集。

通过分子克隆研究，已发现酵母菌角鲨烯环氧化酶有一个约30个氨基酸的内部延伸片段，此片段在哺乳动物化酶中缺如，提示这可能是特比萘芬选择性作用于真菌角鲨烯环氧化酶的分子基础。

四、特比萘芬作用机制的临床意义

特比萘芬抗真菌作用机制的发现具有重要意义：①它在功能上不同于其它抗真菌药物；②纠正了既往认为它对酵母菌作用不强的偏见。由于角鲨烯环氧化酶的抑制形成的角鲨烯堆积恰当地解释了它的杀真菌作用，因为其它抑真菌药物也可以抑制麦角固醇的生物合成。杀真菌活性对于该药的临床疗效至关重要，可使致病迅速清除从而缩短疗程，这一点对于免疫力<