专家论药

上海医科大学附属中山医院 徐俊冕

由于医学模式正逐步转向生物-心理-社会模式，健康不仅仅是身体无病或虚弱。而且还是身体、精神和社会适应的完好状态。因此，精神健康（或心理卫生）受到人们越来越多的关注。

在生物-心理-社会模式指导下，近10多年来我国各地综合医院普遍开展了心理咨询服务，这种心理咨询服务为大量非精神病性障碍的病人提供了治疗机会。过去很少去看精神科医生的轻中度和抑郁症、恐怖症、疑病症、强迫症及神经性厌食、贪食、学习障碍、性心理障碍成了治疗的焦点。应当指出，这类病人的患病率远比人们想象的要高，如WHO在15个中心（包括上海）所作的调查表明，综合医院求诊的病人中24%为心理障碍，其中抑郁高达12.5%。以中山医院心理门诊而言，各类焦虑性神经症高达近20%。大量事实证明，心理和生理不可分割，不但心理社会应激可以成为人类致病因素，人的行为类型亦被证明和某些疾病（心脑血管病，癌症）有密切关联，而且许多身体疾病的病人出现需要治疗的抑郁和焦虑障碍。调查表明，内科中22%～33%的病人有抑郁和其他心理障碍，癌症病人20%～45%发生重性抑郁和焦虑，33%中风病人出现抑郁症状。对慢性肾功能衰竭透析病人研究表明，抑郁障碍高达74.47%%，焦虑达65.96%。

对身体疾病的病人应用精神药物来调节情绪，改善生活质量，促进了身体疾病治疗中精神药物的使用价值和安全性及药物相互作用的研究，因为这些病人疾病严重，又服用多种其他药物，故选择安全有效、不良反应、依赖性小的药物不成了一项重要课题。精神药物通过人体中枢系统对人的精神活动和行为有显著影响，故期望有疗效更高，更加安全，方便，经济的精神药物来帮助人们实现精神健康的目标。因此不仅要求研制更好的治疗精神分裂症的药物，而且要求能提供更多治疗抑郁症、焦虑症、强迫症以及各种非精神性心理障碍的药物。

1 抗抑郁药物的临床应用进展

50年代出现的抗抑郁药有两类，即三环类（TCAs）和单胺氧化酶抑制剂（MAOI）。TCAs中常用阿米替林（amitriptyline），丙米嗪（imipramine），多塞平（doxepine），60年代问世的氯米帕明（clomipramine,商品名Anafranil），不但可治疗抑郁症，而且由于其显著的抗强迫作用，成为第一个抗强迫药物。TCAs能阻断组胺受体、乙酰胆碱受体、α肾上腺素受体、快速钠通道，抑制突触前膜的5-HT和NE的再摄取泵。有抗抑郁作用，但又有一系列不良反应。常见的不良反应有口干，便秘，瞳孔扩大，视力模糊，排尿困难和体位性低血压等。TCAs对快速钠通道的阻断，对心脏有毒性作用。故原有心脏的病人用药后可能产生严重的传导阻滞或心律失常。剂量较高的偶要引起癫痫发作或中枢抗胆碱性谵妄。TCAs中，阿米替林不良反应较多，镇静催眠作用则最强，多塞平的抗抑郁作用不如丙米嗪与阿米替林，但有抗H₁受体作用，可用于治疗溃疡病与皮肤过敏。MAOI中主要为苯乙肼（商品名Nardil），对非典型的抑郁症、惊恐障碍有较好疗效，但由于MAOI对食物和药物有不良的相互作用以及可能的毒性，对重症抑郁症的疗效似乎不及TCAs，故国内逐渐停用。新型MAOI吗氯贝胺（meclobemide）能可逆并选择性地作用于MAO，避免了以往的MAOI对肝脏的毒性反应及体位性低血压，仅有轻微口干、头晕，但仍应注意和食物、药物的不良相互作用。

70年代后出现了四环类抗抑郁药马普替林（maprotyline，商品名Ludiomil）是选择性NE再摄取抑制剂，有强大的抗抑郁作用，用于治疗重性抑郁症疗效良好。由于本品对5HT系统影响微弱，目前研究已表明强迫症（OCD）与5-HT异常有关，故本品对OCD疗效不佳。本品的不良反应与TCAs相似，但程度较轻。临床应用的剂量亦比TCAs低，通常不超过一日150mg。米安巴林（mianserin，商品名Tolvon）也是四环结构，能选择性阻断突触前膜α肾上腺素受体，抗抑郁作用肯定，且有抗焦虑与催眠作用，而无抗胆碱作用，几乎无心脏毒性，可安全地用于老年病人，对抑郁性神经症较好。曲唑酮（trazodone）的结构与TCAs不同，抗抑郁机制尚待探索，能抑制5-HT的再摄取，有较弱的抑制NE再摄取作用。临床上根据其抗抑郁作用和显著的镇静催眠作用及不良反应少的特点，用于焦虑、激越、失眠的抑郁病人和老年病人。

自1988年美国礼来公司研制的氟西汀（fluoxetine,商品名Prozac）进入临床开始，一类新型抗抑郁药陆续问世。这类药物是根据抑郁症的5-HT学说进行研制的，被称为选择性5-HT再摄取抑制剂（SSRIs），成为抗抑郁药物发展的一个新的里程碑。在许多国家SSRIs已成为治疗抑郁症的首选药物。目前国际上常用的有5种，即氟西汀（礼来公司），帕罗西汀（paroxetine，中美史克公司，商品名Seroxat），舍曲林（sertraline,辉瑞公司，商品名Zoloft），氟伏沙明（fluvoxamine）和西酞普兰（citalopram），前三种已进入国内临床应用。

由于SSRIs选择性作用于突触前膜5-HT受体，抑制5-HT再摄取，使突触间隙5-HT增加，发挥抗抑郁作用，对组胺受体、乙酰胆碱受体影响小，对NE再摄取阻滞很弱，且不阻断钠通道，故不良反应比TCAs显著减少，安全性高，即使过量也无致死危险，这对于有服药自杀危险的抑郁症病人具有特别重要的意义。

SSRIs的共同之处在于：

⑴疗效好，SSRIs与TCAs疗效相似。对重性抑郁症疗效达70%～75%左右。

⑵不良反应轻而少，易于耐受，以胃肠道反应多见。

⑶安全性高，由于SSRIs对快速钠通道无抑制作用，即使过量也无致死危险。

⑷服法方便。起始剂量即为治疗剂量。氟西汀为一日20mg，帕罗西汀为一日20mg，舍曲林为一日50mg。

SSRIs之间也有若干差异：

⑴氟西汀的代谢产物去甲氟西汀也有活性，且半减期长，抑制5-HT再摄取作用更强，在体内滞留时间更长。氟西汀到达稳态血药浓度时间较长，很少发生停药反应。

⑵主要不良反应也还有某些不同：

氟西汀： 焦虑激动，呼吸道症状，头痛。

帕罗西汀：性功能障碍，尿频，疲乏，眩晕，出汗。

舍曲林：腹泻，震颤，口干。

氟伏沙明：恶心，嗜睡，便秘，厌食。

临床用途方面：

⑴SSRIs适用于各种类型的抑郁症，包括合并躯体疾病者或对TCAs不能耐受者。病人对一种SSRI无产时可能对另一种SSRI有效。如果抑郁病人原有胃肠道疾病或服用SSRIs后胃肠道反应较大，不能耐受时，也可选用马普替林、米安色林氯米帕明。

⑵SSRIs对强迫症的疗效和氯米帕明相似，成为强迫症药物治疗上一个新的里程碑。

⑶SSRIs对神经性贪食有效。

⑷对惊恐发作的治疗，以帕罗西汀、氟伏沙明较好，氟西汀也常用，但因部分病人焦虑激动而评价不一，有学者建议氟西汀从一日5mg开始缓增剂量或并用氯硝西泮或阿普唑仑可避免这样反应。美国学者已将SSRIs列为惊恐发作的首选治疗药。

⑸治疗慢性疼痛或抑郁之躯体化。

90年代又出现了选择性5-HT和NE再摄取抑制剂（SNRIs），其中文拉法辛（venlafaxine）令人注目，它通过对5-HT和NE两者再摄取的抑制而发挥抗抑郁作用，无口干，低血压，过度镇静等不良反应，对心脏传导无抑制，故安全性和耐受性均佳，且起效快，4天至1周就出现治疗作用，对重症抑郁症或难治性抑郁均有明显疗效，且复发率低，优于TCAs。每日剂量25～375mg。12例病人过量（一日2.75g）服用也未见死亡，可用于老年病人。目前已经2500多例验证显著有良好的前景，但有报道说可引起心动过速，血压升高。

近10年多来，由于疗效肯定，不良反应少，安全性高的新抗抑郁药逐渐增多，人们对抗抑郁药的应用范围亦在不断扩大。抗抑郁药不但用于治疗抑郁症，而且由于抗抑郁药有不同程度的抗焦虑作用，也被用于焦虑症、惊恐障碍、社交恐怖症、以及适应障碍伴发的抑郁、焦虑（有的可表现为学习困难），还能用于进食障碍和身体疾病伴发的抑郁、焦虑。其中氯米帕明和SSRIs成为治疗强迫症的一线药物。这显示了抗抑郁药治疗的广阔前景。

虽然抗抑郁药在2～4周内即出现治疗作用，但是临床经验表明尚需要充分的维持治疗。一般而言，马普替林应在充分剂量下治疗3～4月然后减量维持数月。SSRIs以治疗量进行维持治疗，首次抑郁发作维持治疗不少于10个月，反复发作者维持治疗时间应更长。

近年来研究了抗抑郁药的停药反应，由于抗抑郁药并无成瘾性，停药后表现的一组症状，不应称为“戒断综合征”，现称为“停药综合征”（discontinuation syndrome）。TCAs的应用就有这类反应，近年来发现SSRIs也有停药反应，以帕罗西汀报道较多，而氟西汀较少，这与帕罗西汀半减期短（21小时），氟西汀半减期长（144小时）且有活性代谢物去甲氟西汀（半减期7～15天）有关。停药反应包括头晕，恶心，焦虑，失眠，头痛等。多在停药一周内发生，经数周才消失。为了预防停药反应，要告知病人不要突然中断服药，停药时除氟西汀外应先逐渐减量。抗抑郁药应用中应注意药物间的相互作用。由于SSRIs代谢中，细胞色素（CYP）P450酶的重要作用，故氟西汀可使去甲丙米嗪血药浓度升高380%～640%，帕罗西汀则使之升