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关键词 雌激素受体； 心血管系统；动脉粥样硬化
雌激素受体(estrogen receptors,ER）最初被认为仅存在于雌激素的经典靶组织女性生殖系统中，随着对ER的不断研究探索，目前已发现人体的许多组织中存在ER，已知雌激素的许多作用均由其受体介导。由于雌激素具有保护女性心血管系统，防止和延缓粥样硬化形成，降低冠心病（CHD）发病率和死亡率以及提高女性CHD患者生存率和生活质量等作用，因此在心血管系统中是否存在ER及其如何发挥作用引起了学者的关注。近10年来的研究结果表明心血管系统中存在ER，雌激素的心血管作用部分由ER介导，这为解释心血管生理及病理生理过程的性别差异提供了分子水平的物质基础。
ER的特性及其作用机制
雌激素是一类有广泛生物活性甾体激素，现在多认为它对靶细胞作用的分子基础是在靶细胞内存在的一种能与雌激素特异性结合的成分，称之为ER。ER是一种糖蛋白，分子量大约为35000-90 000，具有特异性强、亲和力高和结合容量低的特性，ER生物特性极不稳定，受热易破坏，而与E2结合的复合物则较稳定。目前已发现ER有α和β两种亚型，两者的区别在于它们的C-末端配体结合区和N-末端活性转化不同以及在各靶组织的含量不同[1]。这两种亚型存在的生物学意义尚未完全明确，很可能与雌激素在不同的靶组织具有选择性的活性作用有关［２］。在脊椎动物进化过程中，不同物种间ER保持高度的保守性，提示雌激素的选择性作用在于两种ER亚型引起靶组织对雌激素不同反应所致。
根据公认的Jensen模式，雌二醇进入靶细胞后首先与胞浆中的受体蛋白结合，结合后的受体蛋白－雌二醇的复合物即可能具有新的分子构型，然后进入到细胞核内，与核内物质反应，主要是结合到染色体上影响DNA的转录，从而新的mRNA合成，形成新的蛋白质，进而影响细胞的生理功能，受体蛋白-雌二醇复合物解离后又回到胞浆。但有研究认为ER主要定位于核内，胞浆中的受体是由于经典的分离提取操作技术造成的，因为机械性的破坏使受体人为地进入胞浆。其实验不仅发现受体定位于核，并且认为雌激素通过胞膜直接进入核与受体结合，所形成的激素-受体复合物对胞核的某些组织呈高度亲和力，从而影响基因组的转录，最终产生生物效应[3]。这两种观点对说明雌激素作用的根本点是一致的，均强调在基因水平上起调节机体功能的作用。
心血管系统中的ER
以往认为心血管不是雌激素的靶器官，在研究雌激素的作用时，常把心脏作为对照的靶器官。但近年来运用放射配体结合分析技术和免疫组化技术在心血管系统中检测到雌激素的特异接合部位，用分子生物学技术在心血管组织中检测到两种亚型ER的mRNA和蛋白，这为说明心血管系统中存在ER提供了最直接的证据。
心脏的ERStumpf[4]用放射自显影法在注射了3H-雌二醇大鼠的心房和右心耳证实有ER存在，最先在心血管系统发现ER。以后的研究相继发现大鼠心室肌中也存在ER，但是迄今为止尚未见报道关于心脏传导系统中ER的研究。最近，Pelzer[5]采用Northern blot和Western blot分析法检测到心肌细胞能表达ER mRNA和蛋白；Grohe[6，7]用免疫荧光法发现雄性和雌性大鼠心脏的心肌细胞和成纤维细胞中存在有功能的ER，他们用17β-雌二醇刺激心肌细胞观察到ER蛋白向核内转移，心肌细胞α和β受体表达显著增加。
血管的ER动脉壁的各层均存在ER。由于血管平滑肌细胞（VSMC）的增殖是肌性内膜和内皮损伤进展的重要标志，在动脉粥样硬化的形成中具重要作用，因此VSMC中ER的研究很多。Orimo等[8]使用逆转录多聚酶链反应（RT-PCR）技术证实了鼠主动脉VSMC中ER mRNA的存在，用免疫组化法发现了细胞浆和胞核中的ER。Richard[9]首次证实人类VSMC存在ER mRNA和蛋白。他们用人体隐静脉和乳房动脉的手术标本作VSMC细胞培养，用RNA探针经核素标记后，通过RNase保护实验证实VSMCD存在ER的mRNA；用E2（雌二醇）受体的单克隆抗体，经Western blot分析法和免疫荧光法证实了VSMC中存在ER；使用响应质粒ERE-Luc，通过瞬时转录实验证实ER能受E2调节转录，说明此受体功能是完善的。Kim-Schulze[10]用同样的方法发现人冠状动脉内皮细胞表达ER mRNA和蛋白。Venkov[11]也用类似的方法在培养的人脐静脉内皮细胞和牛主动脉内皮细胞中发现表达ER的mRNA和蛋白。
心血管系统中雌激素受体所介导的作用
上述的研究已证明心肌、血管内皮细胞、血管平滑肌细胞及血管各层组织中均存在ER。进一步的研究证实由心血管中ER所介导的心血管保护作用主要有以下几个方面。
抑制VSMC增生 血管平滑肌细胞的增殖和迁移是动脉粥样硬化（AS）发病的中心环节，雌激素可通过ER抑制VSMC的增殖达到抗AS作用。VSMC的E2受体传达E2对生长抑制的效应，可能是通过原癌基因的作用，也有认为是类固醇受体参与抑制生长，因有报道类固醇激素受体与细胞表面受体参与信息传达的途径“相互交流”。亦有报道E2受体与AP-1之间特异性的相互作用[9]。上述使VSMC的E2受体对基因表达的作用与生长因子参与调节增生途径在许多方面相互一致，形成动脉粥样硬化发病机制的一个方面。
促进内皮合成一氧化氮雌激素能通过诱导内皮或血管平滑肌细胞产生一氧化氮（NO）来达到扩张血管的作用。大鼠主动脉内皮可表达cNOS，雌激素尚可正性调节人主动脉EC中NOS的表达，增加内皮性NO的产生[12]。研究表明雌激素的这些作用是通过ER介导的，给予ER拮抗剂，可以抑制这些作用[13]。
冠心病时心血管系统ER的变化 尽管对冠心病、心肌梗死时血中雌激素的变化有不少报道，但对ER的变化研究较少。Losordo等[14]用免疫组化法研究死于冠心病的绝经前妇女及非心性死亡冠脉正常的绝经前妇女的ER，发现83.3%的正常冠脉ER阳性，而83.3%的粥样硬化动脉ER阴性；在绝经后妇女，只有55.6%的正常冠脉ER阳性；33.3%的粥样硬化动脉ER阳性。这一研究结果表明在绝经前妇女，冠脉上的ER对防止粥样硬化有保护作用，而在绝经后这种保护作用不再明显。
心血管系统存在ER的意义和研究展望
自从人们发现雌激素具有保护女性心血管系统，预防动脉粥样硬化和冠心病的作用以来，由于指质代谢紊乱是AS形成的重要危险因素，有关雌激素作用机制的众多基础和临床研究都把注意力集中于雌激素与血脂代谢关系上，并已查明雌激素能降低绝经妇女的血脂水平和LDL/HDL比值，从而发挥抗AS作用[15]。但动物研究提示单用血脂的变化不能圆满解释雌激素的抗AS作用。统计分析认为，雌激素对AS的有益效应中50%-75%源于非脂质因素[16]。心血管中ER的存在为解释雌激素在心血管中的非脂质作用机制及研究冠心病的两性差异提供了分子水平的物质基础，为进一步从分子水平阐述雌激素对心血管的直接作用机制以及某些病理变化提供了一种新途径，使人们的研究进入一个新的领域。
由于以往从不同的角度对雌激素的心血管保护作用进行了较详细的研究，而从ER角度进行的研究却较少，因此在这一领域仍有许多环节值得深入分析探索。ER两种亚型在介导雌激素的心血管保护作用中分别起何种作用尚未明确；关于心脏传导系统中ER的研究尚未见报道，而分子生物学技术已逐渐应用于ER的研究，因此将分子生物学和免疫组化技术应用于心脏和传导系统ER的研究，探讨心脏和传导系统中ER及其mRNA的存在状况及变化规律是一个很有意义的研究方向；另外，动脉粥样硬化、冠心病及急性心肌梗死时观察心脏中ER的动态变化及规律很有研究价值，有可能为动脉粥样硬化、冠心病及急性心肌梗死的防治提供新的途径。
参考文献
