摘要氨力农作为正性肌力药物已较广泛地应用于充血性心力衰竭的治疗，近年研究发现，该药具有许多新的药理作用，可望用于其他有关疾病的治疗。

关键词氨力农 心力衰竭 作用机制 药理作用

氨力农是一种非洋地黄、非儿茶酚胺类正性肌力药物，目前已较广泛地应用于充血性心力衰竭的治疗。近年来对其作用机制及药理作用进行了许多研究，发现该药对其他疾病的治疗意义。

1、作用机制的研究

许多实验研究表明，氨力农通过选择性抑制心肌细胞内磷酸二酯酶Ⅲ（PDEⅢ），增加细胞内环磷酸苷（cAMP），改变细胞膜内外钙的运转，从而产生正性肌力作用，对血管平滑肌有直接松弛作用，但对氨力农治疗心衰的机制仍有不同看法。

1.1 抑制细胞因子的产生

细胞因子具有广泛的生理学特性，在中毒性休克和严重充血性心衰中其血浓度增高，具有抑制心肌收缩力等心血管效应。Endres等^[1]研究了氨力农对人单核细胞合成肿瘤坏死因子-α（TNF-α）的影响。结果表明氨力农以浓度依赖方式抑制TNF-α的合成，半数抑制量为80mM，这种抑制作用通过cAMP来调节。Matsumori等^[2]研究了PDE抑制剂对大鼠心脏分泌TNF-α的影响，以细胞毒性测定TNF-α分泌的量，显示氨力农能抑制心脏分泌TNF-α，半数IC50为13.9mM。作者同时研究了大鼠左心室在脂多糖诱导下TNF-α的分泌。结果表明，PDEⅢ抑制剂中氨力农、pimobendan、vesarinon均能抑制TNF-α的分泌。这些药物对IL-Iβ和IL-6也有不同的调节作用^[3]，氨力农和pimobendan增加IL-1β产生，而vesnarinon并不增加；氨力农对IL-6影响较小。这些结果提示，氨力农有效治疗心衰与不同程度抑制TNF-α等细胞因子有关。

1.2 抑制一氧化氮的过度产生

Matsumori等^[4]研究了PDEⅢ抑制剂中氨力农、pimobendan、vesarinon和环磷酸腺苷类似物8Br-cAMP对脂多糖诱导的巨噬细胞诱导型一氧化氮合酶（iNOS）的影响。尽管三种正性肌力药物均抑制亚硝酸盐的产生，但抑制程度不同；8Br-cAMP在较高浓度时反而增加亚硝酸盐的产生。提示这三种正性肌力药物抑制亚硝酸盐的产生不能由增加cAMP来解释。由于这些药物对细胞因子的产生有不同调节作用，因而可能通过抑制细胞因子的产生而干预iNOS的表达^[3]，它们对心衰不同的疗效与抑制iNOS程度不同有关。Matsnmori等^[4]的另一研究结果显示，氨力农能增加病毒性心肌炎患者的生存率，抑制体内外iNOS表达和一氧化氮的产生。这些结果表明，氨力农的作用可能与部分抑制一氧化氮过度产生有关。

1.3 对神经激素的影响

Sasaki等^[5]研究了氨力农对15例进行性心衰患者肺、体循环的血管阻力指标及去甲肾上腺素、心钠素（ANP）、血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）、内皮素1（ET-1）浓度的影响。氨力农能显著降低治疗前具有较高肺血管阻力指数（PVRI）患者的PVRI。显著降低高循环血管阻力指数（SVRI）患者的SVRI。但对低PVRI（＜15）SVRI（＜50）患者的血管阻力影响较小。PVRI的降低和ET-1浓度降低相关（r=0.75）；SVRI降低和ET-1降低相关。在整个研究中，AngⅡ浓度并无显著变化。这些结果提示，氨力农对肺、体循环的选择性血流动力学作用与治疗前PVRI和SVRI有关，且伴有神经激素的影响。

2 氨力农药理作用的研究

2.1对血管疾病的作用

氨力农不仅对心衰治疗有效，由于它的外周血管扩张作用，能改善微循环血流动力学，因而对外周循环异常如血管疾病可能有效。Ichioka等^[6]比较了氨力农和前列腺素E1（PGE1）与生理盐水对大鼠微循环血流的影响。结果表明，氨力农和PDE1均显著增加微循环血流。提示氨力农可改善血管疾病患者的微循环。

2.2抗血栓作用

正性肌力药物常用于急性、严重心衰的治疗。然而，儿茶酚胺类正性肌力药物可通过血小板α₂肾上腺素机制，促进冠状动脉血栓形成，从而使病情反而恶化。Sill等^[7]研究了氨力农对人血小板Ca²⁺代谢和粘附分子表达和狗冠状动脉血栓形成的影响。人血小板悬浮液预先孵育在2.5mg/ml至15mg/ml的氨力农中，并用0.1u/ml血栓素拮抗剂、10^-6mol/L aDP或10^-7mol/L精氨酸加压素刺激。以流式细胞仪方法研究Ca²⁺代谢、糖蛋白Ⅱb/Ⅲa激活和P选择素的表达。以冠状动脉狭窄和血管内膜损伤在一开胸狗上建立冠状动脉血栓形成模型。结果显示，氨力农能抑制拮抗诱导的Ca²⁺代谢，中度抑制粘附分子表达；静注2mg/kg氨力农并持续静滴20μg·kg^-1·min^-1,能完全抑制狗冠状动脉血栓形成。提示该药具有较强的抗血栓形成作用。

2.3改善肺顺应性

肺顺应性降低是呼吸衰竭的主要原因之一。Takeda等^[8]观察了20例严重心源性肺水肿接受机械通气的呼吸衰竭患者应用氨力农后肺顺应性的改变。首先以1mg/kg静注，继以10μg·kg^-1·min^-1持续静滴。在氨力农开始静滴后120分钟内测定肺顺应性、血气、血流动力学参数、血浆氨力农浓度。静滴10分钟时动态顺应性（Cdyn）和静态顺应性（Cst）分别从（30±11）ml/cmH₂O增加到(36± 12)ml/cmH₂O(37± 12)ml/cmH₂O至(42±13)ml/cmH₂O(P＜0.01)。血浆氨力农浓度达到作为正性肌力和血管扩张的水平。平均肺动脉压（MPAP）与Cdyn、Cst及血浆氨力农浓度与Cdyn、Cst均存在显著相关。提示氨力农可通过改善血流动力学，增加呼吸肌收缩力即增加肺功能单位数目，改善肺顺应性。

2.4对冠状动脉血流的影响

氨力农对充血性心力衰竭具有有效的血流动力学作用，但对冠状动脉血流（CBF）的影响知之甚少。Takeuchi等^[9]比较了静脉注射小剂量多巴酚丁胺和氨力农对10例扩张性心肌病患者CBF的影响。以5、10mg·kg^-1·min^-1多巴酚丁胺注射5分钟，观察冠脉左前降支近段冠状动脉血流速度（CFV）和冠状动脉直径（CAD）、血流动力学变化。CFV和血流动力学恢复到基线时，再以1mg/kb氨力农静注（时间大于5分钟），注射结束后5和10分钟，记录CFV、CAD等的变化。多巴酚丁胺并不增加CAD，但注射氨力农后CAD显著增加（增加10%±7%，P＜0.01对基线),随多巴酚丁胺浓度增加，CFV增加（5mg·kg^-1·min^-1：21%±26%，P＜0.05对基线；10mg·kg^-1·min^-1:53%±42%,P＜0.005对基线）。但注射氨力农后，CFV稍有下降(降低4%±17%；P=0.05)。注射多巴酚丁胺和氨力农后，CBF均增加，多巴酚丁胺5mg·kg^-1·min^-1：CBF增加25%± 29%，（P＜0.05）；10mg·kg^-1·min^-1：CBF增加66%± 55%(P＜0.005)。氨力农增加CBF19%±22%(P＜0.05)。但两药的作用机制不同，氨力农主要通过扩张冠状动脉增加CBF，提示氨力农对冠状动脉血流动力学具有有益的作用。

2.5 增加出血性休克的生存率

Daughters等^[10]研究了静脉注射氨力农对实验性出血性休克复苏是否有益。测定平均动脉压（MAP）和组织氧分压（PO₂）以确定氨力农的生理作用。组织实施了两个随机和双盲生存研究。在每个研究中，大鼠随机分成对照组（n=10）和实验组（n=10)。所有动物以27ml/kg放血（时间大于2分钟），在复苏前维持休克45分钟。对照组复苏用54ml/kg(2倍于出血量)林格氏液输注1小时以后；药物组复苏以0.75mg/kg静注大于3分钟，继以54ml/kg林格氏液输注和5μg·kg^-1·min^-1氨力农静滴大于1小时。显示氨力农与林格氏液比较显著增加MAP、组织PO₂和生存率；氨力农组生存率大于66%。结果表明，该药可用于休克的治疗。

3 结语

氨力农治疗心衰的机制可能与抑制一氧化氮的过度产生、TNF-α及神经激素的分泌有关。氨力农具有抗血栓形成，改善外周血管微循环，改善肺顺应性，增加冠状动脉血流，增加出血性休克生存率等作用，有望用于除心衰以外的其他有关疾病的治疗。

参考文献

1. Endres S et al.Shock,194;1:377-380

2. Matsumori A et al.J Mol Cell Cardiol,1996;28:2491-2499

3. Matsumori A,Int J Cardiol,1997；62:S3-12

4. Matsumori A et al.Life Sci,1996;59:121-125

5. Sasaki T et al.J Cardiovasc Pharmacol,1998;31:80-84

6. Ichioka S et al.J Surg Res,1998;75:42-48

7. Sill JC et al.Circulation,1997;96:1647-1653

8. Takeda S et al.Acta Anaesthesiol Scand,1997;41:624-628

9. Takeuchi M et al,Cathet Cardiovasc Diagn,1997;41:157-163

10. Daughters K et al.Am Surg,1994；60:728-732

校对：张剑 1999年12月4日

校对时间：1999·12·10 10:10惠冬莉