摘要 梗阻性肾病是由多种血管活性物质、生长因子、细胞因子、化学趋化蛋白、反应氧化代谢产物等综合作用的结果。本文概述了其发病机制及治疗进展

关键词 梗阻性肾病 血管活性物质

梗阻性肾病（Obstructive nephropathy）是由于泌尿道结构和/或功能改变，阻碍了尿液的排出，最终导致肾功能衰竭的一种疾病。据美国肾脏病协会统计此病发病率在男性泌尿道疾病中居第四位，在女性中占第六位，由梗阻性肾病所导致的肾功能衰竭占终末期肾病（ESRD）的2%^[1]。本病发病年龄呈双峰特点，儿童和老人高发，成年人低发。原发病在儿童以先天性泌尿系统畸形常见，如先天性膀胱颈痉挛、膀胱输尿管返流、肾盂输尿管畸形、肾血管畸形等。成人则以泌尿系统结石多见，老年患者又以男性居多，这与该人群中前列腺疾病及肿瘤发病率明显增高有关。近年来随着人口逐步老龄化，梗阻性肾病的发病亦呈现逐年增加的趋势，因此进一步认识本病的发病机制以更好地掌握有效的治疗方法及延缓疾病进展的措施已越来越受到当今肾病学界的高度重视，本文就近年来有关梗阻性肾病的研究进展综述如下。

1 病理特点

梗阻性肾病以肾小管间质的病理损害最为严重。发病初期，梗阻部位以上组织受压，肾内压增高，肾血流量下降,导致肾细胞坏死。随后,周围组织代偿性增生和肥大,后期肾脏明显萎缩,最终使肾功能减退并进展至ESRD。

2发病机理

有关梗阻性肾病的发病机理目前尚未完全清楚,基于现有的知识,大多数学者倾向认为本病的发生是以梗阻为启动因素所诱导的多种血管活性物质、生长因子、细胞因子、化学趋化蛋白、反应氧化代谢产物等综合作用的结果。

2.1血管活性物质

以血管紧张素Ⅱ（AngiotensionⅡ,AngⅡ）在梗阻性肾病中起的作用研究最充分，亦最全面。AngⅡ是RAS系统的主要活性物质，由其前体AngⅠ经ACE等作用转化而来。众多研究表明本病存在局部RAS亢进，因此其主要活性物质AngⅡ必然明显增多。AngⅡ作用由ATR介导，ATR主要有Ⅰ型和Ⅱ型，即AT1R和AT2R。AngⅡ作用于AT1受体除引起血压上升，水钠潴留外，还能促进系膜细胞、Ⅰ型胶原及纤维连接蛋白的mRNA和蛋白的表达；AngⅡ可诱导细胞肥大增殖、系膜细胞、近曲小管细胞上皮细胞表达原癌基因c-fos以及促进生长因子TGFβ和血小板生长衍化因子（PDGF）的产生^[2～6]。

上皮细胞是产生基质的主要来源。正常的系膜基质成分主要包IV型和V型胶原、层粘蛋白、纤维连接蛋白、硫酸肝素、粘蛋白、硫酸软骨素、糖蛋白等。生理情况下，这些成分保持平衡，异常时基质成分（IV型胶原、层粘蛋白、硫酸软骨素、粘蛋白）过度表达，而不应表达的成分Ⅰ型和Ⅱ型胶原均表达，这都与作为血管活性物质的血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）及生长因子TGFβ密切相关。

ECM可被三类蛋白酶降解，即金属蛋白酶（MMP）、丝氨酸蛋白酶和半胱氨蛋白酶降解，前两者起主要作用。丝氨酸蛋白酶包括纤溶酶，白细胞弹性酶和组织蛋白酶G。MMP包括：a.间质蛋白酶IV型胶原MMP1、8;bIV型胶原酶MMP2、9；c.基质溶解酶。每一种MMP都有其特异的作用底物。MMP以非活性形式存在，需要纤溶酶活化，纤溶酶由纤溶酶原激活后产生。MMP的活性还受到组织金属蛋白酶抑制剂（TIMP）的调节。TGFβ、AngⅡ及其降解产物可促进该物质的表达。

UUO后RAS系统活化，AngⅡ与TGFβ一方面促进ECM的合成外，另一方面还可通过促进PA1-I（纤溶酶激活物抑制剂-1）使纤溶酶的产生受到抑制进而抑制MMP的活化以及通过促进TIMP对MMP的抑制作用而使得EMC降解明显减少^[6～8]。

Engelmeyer等发现在梗阻侧肾脏中的TIMP-1 mRNA四天后生成即大幅增加，为非梗阻侧肾脏的30倍^[13]。TIMP的增加使MMP活性受到抑制，从而在ECM成分合成增加的同时，降解也明显减少，加剧了间质纤维化的发生。

现有证据证明AngⅡ可引起肾小管细胞肥大，而肥大的肾小管细胞又促进了本病的进展^[14～16]。引起肾小管细胞肥大的AngⅡ主要来自肾脏本身，而并非来自体循环，此外由于近端肾小管细胞也能产生促进AngⅡ生成的物质，这使得肾小管细胞受到高浓度AngⅡ的作用而发生肥大。其机制主要是AngⅡ通过AT1受体激活对百日咳毒素敏感的G1蛋白（Pertussis-toxin sensitive G1 protein），使腺苷酸环化酶抑制，胞内CAMP水平下降，从而促使肾小管细胞肥大。也有学者认为肾小管肥大与AngⅡ激活MAP激酶及S6激酶等途径有关^[12]。

肾小管细胞发生肥大与细胞周期的调节蛋白密切相关。细胞周期包括G₀期（静止期），G₁期（DNA合成前期），S期（DNA合成期），G₂期（DNA合成后期），M期（有丝分裂期）。G₁期是细胞周期的起始阶段，也是控制细胞生长与决定细胞命运的阶段。在胞外信号的作用下，细胞或是顺次完成生长周期而增殖，或是从G₁期脱离细胞周期，暂时的可逆的回到G₀期。肾小管细胞如停止在G₁期则发生肥大，如离开G₁期并进入S期+G₂+M期则完成细胞增殖过程，因此G₁期是细胞周期的关键和限速阶段。

所谓细胞周期调节蛋白是一组功能各异，相互联系，相互制约的核蛋白，它们通过与周期蛋白依赖激酶（CDK）结合，作用于细胞周期的不同时期，控制细胞的增生反应。根据调节蛋白对细胞周期的作用分为细胞周期调节正控蛋白和负控蛋白。正控蛋白CyclinD是细胞周期的启动子，它能与CDK₂、CDK₄、CDK₅、CDK₆结合所形成的活性复合物使成视网膜细胞瘤蛋白（Retinoblastoma protein,pRb） 磷酸化^[19]，此时在低磷酸化状态代下与pRb结合的转录因子E2F被释放，E2F则与二氢叶酸盐、c-myc、DNA聚合酶等结合，促进G₁/S时相转换和启动DNA合成。同样CyclinA与CDK₂及细胞分裂周期基因2（cell division cycle gene2,cdc2）结合形成活性复合物，促进G₁/S时相转换和启动DNA合成。CyclinB与 cdc2结合促进G₂/S时相转换与有丝分裂。CyclinE能促进G₁/S时相转换，缩短G₁期，减少细胞对生长因子的依赖。CyclinH与CDK₇结合，为细胞增生所必需。负控蛋白根据它们的同源序列和作用底物的不同分为两类：CIP/KIP家族和INK4家族。CIP/KIP家族包括p21、p27、p57，分别与CDK结合后抑制G₁和S期的Cyclin-CDK复合物的形成。p21由不同的实验室发现，因此命名较多，如CDK抑制蛋白-1（CIPI），CDK2结合蛋白20（CAP20），野生型P53激活片段-1(wild type P53-activated fragment 1,WAF1)等，P21除通过结合并CDK抑制其活性从而抑制细胞周期与细胞增生，另一途径是抑制DNA聚合酶的附属蛋白一增殖细胞核抗原（PCNA）。P27抑制CyclinD-E-、A-、及B-CDK，P57能抑制G-1与S期的Cylin-CDK复合物的形成。INK4家族成员包括P16、P15、P18、P19，它们都被认为与肿瘤的发生有关。

Morrissery证实DNA复制及修复过程中需要P21和P53或GADD45（growth arrested DNA damage45)参与。单侧输尿管梗阻后P21和P53的基因活化，P21mRNA及P53mRNA均剧增，显然P21的表达增加与抑制肾小管细胞增生促进其肥大有关。另外在本病中TGFβ₁水平上升，它能抑制表皮生长因子（EGF）介导的pRb磷酸化，而且能使EGF诱发的肾小管细胞增生转为细胞肥大，这与CyclinE-CDK₂活性降低有关。近有报导AngⅡ通过TGFβ-p15与TGFβ₁-p21途径导致肾小管细胞肥大，这可能与P27水平增加有关^[14，36]。

肥大了的肾小管细胞释放多种血管活性物质，如PGF_2a及AXA₂等，使肾血流量及GFR下降，也可合成多种化学趋化蛋白促进肾小管间质的单核/巨噬细胞、T淋巴细胞的浸润，合成多种细胞因子，促使肾小管细胞表面表达了多种新的抗原和粘附分子，因而成为易受免疫损伤的靶细胞^[14]。

肥大的肾小管细胞代谢也增高，氧消耗加剧，这促进了氧自由基与脂质过氧化物的产生，同时产氨增加，激活了C3，炎症反应加剧，加重了肾组织的损伤^[14]。

2.2生长因子

生长因子TGFβ₁是 一个分子量为25KD的二聚体蛋白，由二硫键连接，以非活性形式存在于细胞表面及ECM中。它共有五种形式，哺乳动物中存在三种，即TGFβ1、2、3。TGFβ₁是一种具有多种生物学作用的生长因子：①对基质蛋白具有多效性；促进ECM mRNA表达；促进PA1-1的产生和活化，从而抑制纤溶酶（血浆蛋白酶）和MMP对ECM的降解；②促进Ⅳ型胶原mRNA及其蛋白表达增加；③外源性TGFβ可使PA1-1合成显著增加；④亦可调节细胞整合素受体表达而促使细胞与基质粘附和沉着；⑤ tGFβ₁也能作用于骨桥蛋白、腱蛋白、弹性蛋白、透明质酸、血小板调凝蛋白等多种物质，共同促进了梗阻性肾病的进展^[10～11]。

Hiroyuki等发现梗阻侧肾脏3天后TGFβ₁mRNA水平就显著上升，且主要是在皮质的肾小管细胞中的TGFβ₁mRNA表达增多，而并非在肾小球细胞中。而非梗阻侧肾脏直到14天时TGFβ₁mRNA水平也显著上升。Enalapril治疗后虽可显著抑制TGFβ₁mRNA的增加，但并不能完全阻断它的生成。这说明TGFβ