中图分类号：R735.7；R730.56；R73-37文献标识码：A

文章编号：1009-4571(2000)01-0083-03

虽然手术切除目前仍是肝细胞癌(HCC，以下简称肝癌)治疗的首选方法，但肝癌根治性切除后复发率高是影响其长期生存率的主要因素。因此，开展肝癌术后复发与转移的研究是当前肝癌治疗的重要内容。本文就近年来国内外有关肝癌复发转移机理、肝癌根治术后复发与转移的防治作以下综述。

1肝癌复发转移机理的研究

1.1癌基因、抑癌基因与肝癌转移

肝癌切除术后复发转移机制涉及多个方面，研究证明^［1］，某些癌基因的突变和抑癌基因的失活不仅参与肿瘤的发生和发展，而且影响着肿瘤的转移。目前已经明确与肝癌侵袭和转移有关的基因有mdm-2、H-ras、p16、p53、p21、c-erbB-2、nm23-H₁等。研究发现^［2］，有肝内播散的肝癌其p16、p53、p21的突变阳性率各为64.3%、73.7%、38.6%，而无肝内播散的肝癌仅为10%、33.5%、0。nm23-H₁是公认的转移抑制基因，对抑制肝癌肝内转移有重要作用，Boix等^［3］报道一组小肝癌切除后，未复发者其nm23-H₁的表达比癌周肝组织高3～45倍，而复发者仅1/7其表达高于癌周肝组织。

1.2粘附分子与肝癌转移

研究发现^［4，5］，多种粘附分子如E-Cadherin、不同亚单位的Integrin、CD₄₄、ICAM在肝癌的复发转移过程中起作用。CD₄₄在正常肝组织中不表达，而在有转移的肝癌组织中则高表达；肝癌术后复发的病例其血清中ALT、ICAM的水平明显增高。

1.3血管生成和生长因子与肝癌转移

血管生成不仅为肝癌的生长提供了物质保障，而且为肿瘤细胞提供了进入血循环的门户。血管内皮生长因子(VEGF)、碱性成纤维细胞因子(bFGF)、胰岛素样生长因子(IGF-1)、TGF-β等都能刺激血管生成，其中以VEGF诱导血管生成的作用最特异、最有效。笔者研究表明^［6］，肝癌的生长和复发转移与肿瘤血管生成的数量密切相关，应用反义寡核苷酸可抑制肝细胞中VEGF基因的表达。Ahmed等用血管形成抑制剂治疗大鼠肝内播散性的肝癌，能明显提高鼠的生存率。

1.4其他

多种蛋白降解酶类如组织金属蛋白酶9(MMP-9)、尿激酶型纤溶酶原激活物受体(UPAPR)，在有肝内转移、门静脉癌栓的肝癌组织中和肝癌病人血浆中表达水平明显高于无转移者^［7］。

2肝癌复发转移的临床研究

2.1复发癌来源

复发癌来源途径较多，主要有：①首次手术时肿瘤未彻底切除，术后残癌继续生长，此类复发灶常发生在距肝切缘较近区，且在术后短期复发。②术前、术中癌细胞经门静脉途径播散。术前肝癌已侵及门静脉或形成癌栓、术中肝内门静脉早期转移已经存在。门静脉癌栓是肝癌肝内播散的重要原因。③多中心发生的原发癌，对多中心的即使根治性切除原发癌也难避免复发。有些患者由于某些致癌机制的作用，有可能产生新发癌灶。

2.2复发转移的预测

预测指标包括血中的标志物和对切除标本的检测。在层次上，包括病理水平、细胞水平和分子水平。现代研究认为^［8］，增殖细胞核抗原(PCNA)和p53免疫组化的过度表达者预后差；血中血栓调节蛋白(Thrombomodulin)与门脉癌栓形成和肝内播散呈负相关；血清中细胞间粘附分子(sICAM-1)，血浆PAI-1(纤溶酶原激活物的抑制剂)，和血清VEGF(血管内皮生长因子)水平与肝癌侵袭转移呈正相关；基质金属蛋白酶MMP-2在癌的表达高于癌周肝，则预后差；有p53突变者复发率高、生存率低；VEGF表达与预后呈正相关；小肝癌肿瘤血管密度(MVD)高者预后差；但上皮E-钙粘蛋白(E-cadherin)mRNA转录指数与肝癌转移性呈负相关。

2.3影响肝癌复发的临床及病理因素

肝癌根治术后复发最早可在术后2个月以内，高峰期为术后1～2年，其中大肝癌根治性切除术后5年复发率为80%，小肝癌也达到40%～50%，肝癌的复发多见于肝内。Kumada等^［9］研究发现，肝癌根治切除后肝内复发主要存在两种模式，3年内复发多为原发灶播散，而晚期多为肝癌多中心发生。原发肿瘤肝内播散灶其组织学特征与原发瘤相同，肝癌多中心复发灶经再次手术或PEIT治疗后其预后较前者好。

影响肝癌复发的临床因素主要有：①肝癌切除不彻底；②多中心发生的原发肝癌。其他危险因素有：肝癌细胞分化程度；肿瘤大小及有无包膜；肝硬化程度与机体的免疫状态；术后的综合治疗情况。

影响肝癌复发的病理因素：Adachi^［10］研究报道，血浆白蛋白＜3.7 g/dl，ALT＞54 U/L、肝内的慢性炎症和PCNA指数＞23.2%与术后肝内复发密切相关，而DNA倍体与肝癌的复发关系存有争议。其他因素有雄激素受体的表达，凝血酶调节素(TM)的无表达等。

2.4肝癌根治术后复发与转移的早期诊断

肝癌复发灶早期发现的关键是术后定期随访。吴孟超强调对所有肝癌术后患者每2～3个月复查B超、AFP和胸片。对AFP阳性患者，根治切除术后1～2个月血中AFP应降至正常，若术后AFP逐渐升高，并排除活动性肝病者，应考虑复发；如果定位诊断发现肝占位病变者，则可诊断为肝癌术后复发。对AFP阴性者则辅以AFP异质体及其他标志物检查，高度怀疑复发者还应作CT、MRI或CEA检查，一般能发现亚临床复发。Louha^［11］报告通过检查外周血AFP-mRNA来判断血循环中是否存在肝癌细胞，结果提示，肝癌患者外周血AFP-mRNA阳性率为52%(17/33)，其中有明确肝外转移者阳性率为100%，因此检测血中AFP-mRNA可预测肝癌转移。Jin-no^［12］研究发现循环中的血管内皮细胞生长因子(VEGF)是肝癌病人肿瘤转移的标志，血浆中的VEGF的水平是确定肝癌转移的有效指标，其特异性、敏感性、准确性都达到了临床要求。

2.5肝癌根治术后复发与转移的防治

复发的预防，周信达主张应从术前、术中、术后三个阶段进行。术前TAE或TACE：一般认为，对可切除的肝癌术前多不主张应用；但对不能切除肝癌，则TACE是使肿瘤缩小的有效方法。术中除掌握肿瘤外科一般无瘤原则外，术中B超检测，门静脉内化疗，癌栓的吸出等都是预防复发的必要措施。先冷冻后切除或先微波热凝固化再切，有望减少术中播散和杀灭切缘残癌，从而降低术后复发率。同济医院等在肿瘤切除后术中置肝动脉插管备术后预防性区域灌注化疗；主张术后综合治疗，术后TACE和应用免疫调节剂等生物疗法可减少术后复发。

大量研究证明，再手术切除是肝癌复发治疗的首选方法。吴孟超^［13］行123例再切除，第1次、第2次手术后1、3、5年生存率分别为99.2%、71.4%、53.2%和94.7%、44.9%、25.0%，再切除5年生存率优于TAE，而术后合并TAE或TACE可降低复发率。陈汉报道30例肝癌术后肝外转移灶(包括膀胱、肋骨、肾)二次转移切除后1、3、5年的生存率分别为75.4%、29.0%、15.6%。再手术概念的提出，改变了传统的肝癌一旦复发，已属晚期不宜再次手术的观念，是提高肝癌术后5年生存率的有效方法。

3肝癌术后转移和复发的研究方向

随着对肝癌发生机理了解的深入，针对肿瘤侵袭转移过程的特定步骤，实验研究中采用新的药物及新的疗法预防肝癌的复发。实验研究应建立在生物学基础上，制作理想的转移模型，研究与肝癌侵袭相关的癌基因，抑癌基因、生长因子及粘附分子等，并以此作为治疗的靶分子。由于肝癌血管结构特殊，血供丰富，因此抑制肿瘤血管生成的治疗对预防和治疗肝癌转移具有重要价值。经肝动脉或全身应用IL-2刺激NK细胞2和IL-12可使实验性肝癌复发灶消退。反义H-ras及IGF-1反义RNA基因治疗也有一定的疗效。临床研究主要探讨肝癌复发的标志物以及术前、术中和术后预防和减少肝癌复发和转移的相关因素及措施。

参考文献：

［1］陈汝福，邹声泉.肝门部胆管癌分子生物学研究新近展［J］.中华肝胆外科杂志，1998，4(2)：82-84.

［2］王鲁，汤钊猷.肝细胞癌根治切除后复发的研究进展［J］.国外医学外科学分册，1998，25(5):258-260.

［3］Boix L,Bruix J,Campo E.nm23-H1 expession and disease recurrence after surgical resection of small hepatocellular carcinoma［J］.Gastroenterology,1994,107(2):486-489.

［4］Taketomi A,Takenaka K,Matsumata T,et al.Circulating intercellular adhesion molecule-1 in patients with hepatocellular carcinoma before and after hepatic resection［J］.Hepotogastroenterology,1997,44(14):477-480.

［5］Yamamoto H,Itoh F,Sakamoto H,et al.Association of reduce cell adhesion regulator messenger RNA expression with tumor progression in human hepatocellular carcinoma［J］.Gastroenterology,1997,74(3):251-254.

［6］陈汝福，邹声泉.抗血管生成基因治疗研究现状［J］.