作者单位：100021北京，中国医学科学院中国协和医科大学肿瘤医院放射治疗科影响实体瘤对非手术治疗疗效的因素包括肿瘤组织的氧合状态、肿瘤组织的pH值、肿瘤细胞再群体化、肿瘤组织干细胞数、肿瘤细胞的亚致死损伤修复能力及肿瘤细胞的分化程度等，其中肿瘤组织的氧合状态是重要的因素之一。由于绕血管周围肿瘤细胞的快速增殖，当肿瘤细胞团在达到直径200～300?μm、超过氧有效的弥散范围时会造成肿瘤乏氧^［1,2］。

SR4233(tirapazamine,TPZ; WIN59075,3-amino-1,2,4-benzotriazine1,4-dioxide, tirazone^TM)是一种生物还原剂,因具有独特的选择性乏氧细胞毒性，而作为一种新颖的抗肿瘤药物引入基础及临床试验^［2］。近年来已有SR4233与放射治疗或化疗联合应用的临床Ⅰ，Ⅱ期研究报道，少数治疗中心正进行Ⅲ期临床试验^［3］。本文就SR4233的临床研究进展情况作一个简要的综述。

1克服肿瘤内乏氧细胞的方法

近20年来，已探讨多种不同的方法来克服肿瘤内乏氧细胞对非手术治疗的抗拒性，其中3种基本的方法包括：高压氧、选择性乏氧细胞增敏剂和生物还原剂^［1］。高压氧法是给患者吸入252.2～404.3 kPa的100%的纯氧，以提高血流中的氧含量，目前较一致的看法是高压氧应用于头颈部肿瘤可能提高疗效，但由于操作复杂，现已放弃这种方法^［1］。乏氧细胞增敏剂能在固定照射损伤的过程中替代氧的作用。MISO是乏氧细胞增敏剂的代表化合物，但分次照射时加MISO却增效不明显，主要原因是缺乏有效的药物浓度，神经毒性限制了MISO的总剂量(12?g/m²)，因此在多分次照射方案中因剂量太低而不能对乏氧细胞产生显著的放射增敏效应。生物还原剂是一类对乏氧细胞有特异毒性的药物，当前有3类生物还原剂已在临床应用：（1）苯三氮环二氮氧化物（SR4233)；（2）多功能硝基咪唑类（RSU1609）；（3）苯醌类抗生素（如MMC、POR、E09）^［1-4］。

这些方法中，多数学者认为生物还原剂可能是最有希望克服肿瘤乏氧的方法之一，其中当前临床研究最多的是SR4233，它是该类制剂中的主导化合物^［2,5］。

2SR4233的作用机制

生物还原剂是指在乏氧条件下能被还原的一类药物，通常产生一种比原先化合物更活跃的代谢产物。SR4233是一种对乏氧细胞有特异毒性的生物还原剂，对它的作用机制已进行较为深入的研究。目前已知的作用机制是：乏氧情况下药物代谢产生自由基，自由基与DNA等细胞大分子有很强的亲和性，在某些酶的作用下通过脱氢作用氧化DNA，形成与高LET辐射作用相似的染色体断裂，从而引起细胞的死亡;同时SR4233自由基生成2个电子还原产物SR4317而失活，后者又进一步获得2个电子形成无活性的SR4330；富氧情况下，SR4233自由基被去氧化形成SR4233，同时伴有过氧自由基的产生^［2,4］。

实体瘤中的乏氧细胞约占肿瘤细胞的2%。SR4233能选择性地杀伤乏氧细胞，而低LET射线放射治疗及化疗则主要杀伤非乏氧细胞，因此SR4233联合应用放射治疗或化疗，可以提高实体瘤的治疗疗效，起到协同抗肿瘤的作用^［6］。

3SR4233与放射治疗的临床试验

(1)SR4233与放射治疗的Ⅰ期临床试验: SR4233采用静脉滴注的方法，每周3次，剂量范围9～450?mg/m^2［7,8］。放射治疗采用常规疗程及照射方法。Shulman等^［7］报道以9?mg/m²开始，每增加5?mg/m²为一剂量点进行试验，结果在第2个剂量点即14?mg/m²时就出现毒副反应，但达到260?mg/m²时仍能耐受，没有达到最大耐受剂量（maxium tolerated dose, MTD）。Trotti等^［8］在一组40例初治的晚期头颈部肿瘤中，放射治疗剂量70?Gy，35分次，7周，SR4233剂量150?mg/m²，每周3次，共12次；35例（88%）接受了全部12次剂量，没有发现SR4233增加了正常组织的急性放射反应。而Rampling^［9］报道的结果表明单次用量在220?mg/m²即全部出现恶心、呕吐,在剂量达到450?mg/m² 时3例均出现听神经受损，因此MTD确定在390?mg/m²。SR4233在260?mg/m² 时血浆最大药物浓度（C_max）不超过6?μg/mL,停用SR4233后其血浆药物浓度水平迅速下降，半衰期（T_1/2）约为20～60?min（中位时间为49.05?min），随着剂量的增加，药时曲线下面积（area under the concentration-time curve , AUC）比通常有一较大的升高^［7］。常见的毒副反应包括：肌肉痛性痉挛（75%～85%），消化道反应［如食欲下降、恶心、呕吐、腹泻等（77%）］，骨髓抑制，皮肤红斑；当剂量超出MTD时可出现听力下降。毒副反应一般为Ⅰ～Ⅱ度，少数病例出现Ⅲ度反应。肌肉痛性痉挛出现最早，在14?mg/m²时即可出现，且与剂量无明显的相关性。硫酸奎宁能减轻或缓解肌肉痛性痉挛的程度,恩丹西酮可以减轻或缓解恶心、呕吐等症状^［7,8］。

临床Ⅰ期试验表明，SR4233与放射治疗联合应用，剂量范围在220～390?mg/m²时毒副反应可以耐受，没有出现危及生命安全的毒副反应，也没有增加正常组织的急性放射反应。

（2）SR4233与放射治疗的Ⅱ期临床试验：已报道的SR4233与放射治疗的Ⅱ期临床试验不多。在多形性胶质母细胞瘤和晚期头颈部肿瘤的Ⅱ期试验，结果令人满意。放射治疗剂量60～70?Gy，30～35分次,6～7周，SR4233 剂量为159?mg/m²，静脉注射，每周3次，共12次^［10］。Del等^［11］报道了55例多形性胶质母细胞瘤的Ⅱ期试验结果：放射治疗剂量60?Gy，30分次,6周，除1例外54例可评价，中位年龄54岁，65%的患者已行肿瘤部分切除术；毒副反应Ⅳ度仅2例（4%，恶心1例、肌肉痛1例），Ⅲ度急性反应9例（26%）；最长随访时间14.4个月，总的中位生存时间为10.6个月，53例随访6个月时有43例生存，29例随访1年时6例生存。 lee 等^［10］报道了40例晚期头颈部恶性肿瘤（Ⅲ，Ⅳ期）研究结果：放射治疗剂量70?Gy，35分次，7周，除1例中途退出研究外39例可评价（口咽癌28例、鼻咽癌6例、下咽癌5例；T_3-427例，N_2-327例），32例接受了全部12次剂量，并接受了70?Gy的放射治疗；其最常见的毒副反应包括肌肉痛性痉挛（77%）和恶心、呕吐（62%），通常为Ⅰ～Ⅱ度，13例（33%）出现Ⅲ～Ⅳ度毒性，没有观察到与放射治疗相关的正常组织的重度急性放射反应；中位随访13个月，1，2年局部控制率分别为64%，59%，因此，在晚期头颈部恶性肿瘤中，SR4233与放射治疗联合应用尽管药物毒副反应发生率较高（82%），但多数为Ⅰ～Ⅱ度的反应，患者能很好地耐受和接受，且肿瘤的控制率令人鼓舞。

从目前已发表的文献来看，SR4233与放射治疗联合应用的结果令人满意，但因不少治疗中心正在进行Ⅱ期研究或正在随访分析结果，因此，最终的评价有望今后获得。

4SR4233与化疗药物联合应用的临床试验

（1）SR4233与化疗药物联合应用的Ⅰ期临床试验：临床前的研究表明，SR4233与多种细胞毒性抗肿瘤药物联合应用时具有协同的抗肿瘤活性，这些药物包括顺铂（PDD）、卡铂、草酸铂、烷化剂、拓朴异构酶Ⅱ抑制剂、泰素、长春花碱、去甲长春花碱、丝裂霉素、白细胞介素-2等^［12］。在大鼠模型中SR4233与PDD联合应用可增加2倍的细胞毒效应^［12］。在SR4233与细胞毒药物的Ⅰ期临床试验中，最多应用的是PDD，实体瘤则多为非小细胞肺癌、宫颈癌、乳腺癌、黑色素瘤及头颈部肿瘤等^［13］。使用方法：SR4233单次量80?mg/m²，逐渐递增，达到390?mg/m²不再增加剂量；静脉点滴，维持2?h以上，滴完SR4233后1～3?h用PDD，75～100?mg/m²，维持点滴在1?h以上。O'Dwyer等^［14］的药代动力学研究显示: sR4233 剂量260?mg/m²时，其C_max为5.1?μg/mL, AUC为639?μg/（mL*min）, pDD的C_max 则为2.7～4.1?μg/mL ,AUC为239～364?μg/（mL*min）。PDD的血浆清除率并未受到SR4233的影响；SR4233的平均T_1/2为（42.7 ± 8.5）?min, AUC 随着剂量增加而增加，清除率为0.5～2.0?L/min, pDD的T_1/2为(40.7±11.0)?min，也没有受到SR4233的影响；SR4233相关的代谢产物70%以上从尿中排泄，不足10%的代谢产物从大便中排泄，绝大部分的代谢产物48?h内排出。药代动力学在性别之间没有差别^［12］。

SR4233与PDD联合应用的主要副反应为恶心、呕吐（可用加强的止吐方案治疗缓解）、间歇性的肌肉痛性痉挛、乏力、腹泻、皮肤红斑、一过性听力丧失等，没有发现明显的骨髓抑制。Aghajanian等^［15］报道在330?mg/m²时1例出现Ⅳ度低镁血症。SR4233与PDD的Ⅰ期临床试验表明，SR4233没有增加PDD的毒性，毒副反应可以耐受，没有出现危及生命的不可逆转的毒副反应。

（2） SR4233与化疗药物联合应用的Ⅱ期临床试验： SR4233与化疗药物联合应用的Ⅱ期临床试验，主要是在黑色素瘤和非小细胞肺癌中进行。方案调整为：SR4233剂量260～390?mg/m²，静脉滴注维持2?h以上，1?h后用PDD 75?mg/m²，静脉滴注维持1?h以上，21?d后重复^［16,17］。

Bedikian 等^［18］在一组48例晚期黑色素瘤中,观察到主<