【摘要】目的研究细胞在不同半修复时间（T_1/2）和照射间隔时间条件下，由于亚致死性损伤（SLD）修复所需在线性二次模型（ LQ 模型）中引入的修正因子（MF）的变化趋势。方法根据LQ模型，应用Thames的不完全修复模型（IR 模型）和Brenner的G因子模型在不同T_1/2和不同照射间隔下，计算两次高剂量率外照射和单次低剂量率近距离治疗时的MF。并分析两种模型计算结果的差别及根据G因子模型分析引入MF后二次项的变化特点。结果当T_1/2在0.5～1.0h范围内时，因SLD修复引入的MF变化不大；对于这一范围的T_1/2，当照射间隔时间＞6h时，SLD基本完全修复。IR模型和G因子模型计算低剂量率连续照射的MF结果完全一致，但对高剂量率分次照射的计算结果在短T_1/2时结果相差较大。在相同剂量和照射间隔时间条件下MF和剂量平方的乘积与照射次数呈线性关系。结论因SLD修复引入的MF与T_1/2、照射间隔时间的关系较为复杂。在T_1/2较短的情况下IR模型不能用于高剂量率分次照射。根据G因子的计算结果提示当T_1/2很短时，应考虑照射时间内发生的修复。对于短T_1/2的意义有待进一步研究。

Relationship of sublethal damage repair modify factor and half-repair time and fraction interval

JI MingshuoZHANG HongzhiYANG Weizhi

Department of Radiation Oncology, Cancer Hospital, Chinese Academy of Medical Sciences, Peking Union Medical College, Beijing 100021, China

【Abstract】ObjectiveThe present work is designed to quantify the relationship between the sublethal damage (SLD) repair modify factor and the half-repair time (T_1/2) as well as fraction interval.MethodsUsing the linear quadratic model (LQ model), the magnitude of the modify factor (MF) of the dose square term due to sublethal damage repair was calculated for varying T_1/2 between 0.01 and 6h, both for external beam radiotherapy (EBRT) and low dose rate continuous brachytherapy. The results of G factor and incomplete repair model (IR model) were compared. Also calculation was performed for two 2Gy fractionation with interval ranging from 0.1 to 24.0 hour for some T_1/2 respectively. The trend of the product of the MF and the square of dose was analyzed for EBRT schedule consisted of same fraction dose and same intervals.ResultsThe MF changed with T_1/2 and fraction interval. For fraction interval longer than 6 hour and T_1/2 between 0.5～1.0 hour, the change of the MF is small. The results that calculated from the G factor and IR model have significant difference for very short T_1/2 in EBRT. When plot to the number of fractions, the product of the MF and the square of dose is a straight line, which slop changing with T_1/2 and fraction interval.ConclusionsThe effectiveness of SLD repair was changed with T_1/2 and fraction interval. The very short T_1/2 may have importance on the biological effectiveness of radiation to tissue and tumor. The original h() function of IR model cannot reflect the influence of very short T_1/2.

【Key words】Linear quadratic model; Sublethal damage repair

放射治疗中，由于细胞对放射损伤的修复和细胞的再增殖，会降低放射总剂量的效果。在分次放射治疗和低剂量率情况下，损伤修复因素更为重要^［1］。低LET射线照射后，细胞内可出现致死性损伤（lethal damage, LD）、亚致死性损伤（sublethal damage, SLD）和潜在致死性损伤（potential lethal damage, PLD）。SLD可以相互作用形成LD，反之也可能发生修复。损伤修复主要是指SLD的修复。正常组织细胞和肿瘤细胞在SLD修复动力学上的差别为优化分次治疗方案提供了可能^［2-4］。SLD修复动力学可用半修复时间（T_1/2）或修复常数表示。从动物实验和临床资料中得到的正常组织和肿瘤细胞T_1/2数值分布范围较宽^［5-7］。分次照射时SLD修复对生物效应的影响以及修复动力学是否为单指数尚有争议。作者根据数学模型讨论T_1/2和照射间隔时间影响SLD修复的特点。

1材料与方法

细胞在受到低LET射线照射以后，由于SLD修复，其存活曲线有明显的肩区。由于SLD修复的影响，应对线性二次模型（linear quadratic model, LQ模型）中βD²项进行修正^{［1，7，8］}。此时LQ模型可表示为

E＝αD＋MF×βD²，

式中D为照射剂量的大小，MF为修正因子（modify factor, MF）。

SLD修复受能量的时间分布和细胞对损伤修复动力学的影响。一般认为SLD的修复是指数修复^{［5, 7, 8］}。Thames^［8］根据SLD不完全修复（incomplete repair,IR）等效剂量的概念，推导了相同时间间隔和相同照射剂量分次照射以及单次低剂量率照射下的MF计算公式，即IR模型。对于分次照射，修复主要发生在照射间隔时间内，用h（）函数表示。对低剂量率单次照射，则需要考虑照射时间内发生的修复，用g（）函数表示。但是实际照射的组合情况十分复杂。根据剂量的时间分布和SLD修复的关系，Brenner等^［7］推导出更为通用的MF计算公式，适用于不同照射时间、不同剂量率以及不同照射间隔时间的情况，并称之为G因子模型。利用上述公式，并根据放射生物学研究SLD修复常用的两次外照射或单次低剂量率连续照射方案，作者对不同T_1/2和照射间隔时间对MF的影响及MF的变化特点进行了分析，并对单次低剂量率照射的MF随T_1/2的变化进行计算。

2结果

2.14Gy，2分次，剂量率为200cGy/min，照射时间 1min，间隔时间为4，6，12，24h的分次照射情况：当T_1/2从0.01～6.00h变化时，通过G因子计算的MF以及根据IR模型的h（）函数计算的MF变化情况如图1，图2所示。为显示其差别，对横坐标进行适当外推。当T_1/2很小时，G因子和h（）函数计算的MF值有很大差别。图3显示照射间隔6h两个模型计算结果的差别。图3表明，当照射间隔时间在6h时，T_1/2范围在0.5～1.0h内MF值变化不大。

图1G因子模型计算的修正因子随半修复时间变化曲线

图2IR模型的h()函数计算的修正因子随半修复时间变化曲线

图3短半修复时间(1h)内G因子与h()函数计算的修正因子随半修复时间变化曲线

2.24Gy，2分次，剂量率为200cGy/min，照射时间 1min，照射间隔时间在0.5～24.0h变化情况：通过G因子计算的几个不同T_1/2相应的MF变化情况如图4所示。

图4修正因子随照射间隔时间变化曲线

当T_1/2在1～2h，两次照射间隔6h时，SLD的MF变化约为80%；当T_1/2=4.0h时，MF变化约55%。从图中可看出，当T_1/2=0.5h，两次照射间隔时间在4h以上时，MF＜0.5。

2.3MF对剂量二次项的影响特点：70Gy，35分次， 剂量率为200cGy/min，间隔24，6h，T_1/2为0.5，3.0h时，用G因子计算MF后，MF×D²与照射次数的关系显示为直线关系，如图5。

图5G因子模型计算的修正因子与剂量平方的乘积随照射次数变化曲线

图中显示直线的斜率随照射间隔时间的延长和T_1/2的增加而变小。

2.4低剂量率(0.8Gy/h)单次照射15h，T_1/2范围为0.01～6.00h，通过G因子和g（）函数计算的MF的变化情况：如图6所示。G因子与g（）函数计算结果完全相同。

图6G因子和g()函数计算的低剂量率(0.8Gy/h)单次照射的修正因子随半