编者的话：

一种新药从研制到实验研究、到生产、上市，需要较长的时段。如被临床认可则费时更多，而且众多的医学、医药工作者为之要付出艰辛的劳动。他们要把临床资料汇集撰攒，编辑成文，交流推广。由大连金港制药有限公司研制生产的抗癌新药榄香烯已在临床使用多年，国家卫生部医政司两度召开优秀论文评比活动，本刊亦陆续发表过一些专题文章。近日，收到上海第二医科大学附属仁济医院神经外科周洪语博士等撰写的综述“榄香烯抗肿瘤作用机制的研究进展”，遂送亚太地区抗癌组织联盟副主席、中国抗癌协会名誉理事长、本刊荣誉主编张天泽教授审阅。兹将审阅意见报道如下，供阅读此文时参考：“这是一篇令我兴奋的综述性文章，是多年来难得一见的，其可贵处在于：1)言语通顺，深入浅出，赘字甚少；2)通览国内有关文献，加以归纳 ；3)内容是我国独有的新药“榄香烯”。我建议在排版上给予较突出的位置。”

榄香烯（elemene)是我国自行开发研制的，国家二类非细胞毒性抗肿瘤药物。它是从姜科植物温郁金（莪术）中提取的以β－榄香烯（化学名：1－甲基－1－ 乙烯基－2，4－二异丙基环己烷）为主要成分的榄香烯类化合物。实验药理学研究证实榄香烯对体内外多种肿瘤细胞具有较强的抑制和杀伤效应，而且该作用具有一定的特异性，如在体外对肿瘤细胞的IC₅₀多在20～50μg/ml，而对人外周血白细胞的IC₅₀＞250μg/ml^[1]。临床研究也发现榄香烯对多种肿瘤有确切疗效，呈现广谱的抗肿瘤特点。

榄香烯不但具有直接抗肿瘤作用，而且还有免疫保护作用、与放化疗协同作用，能缓解癌性疼痛、升高白细胞和抑制血小板聚集等。相对于大多化疗药物而言，该药毒副作用小，无明显肝、肾功能损害，不发生骨髓抑制。肖立森等^[2]报道用MTT法检测榄香烯对5种人癌细胞的体外敏感性，榄香烯与长春新碱 等7种化疗药比较，其敏感性相近，而毒副作用低。大量研究表明该药的抗肿瘤作用与传统的化疗药物有所不同，深入研究榄香烯的抗肿瘤作用机制具有重要的现实意义。

1抑制肿瘤细胞的DNA和RNA合成

通过参入实验检测核酸合成情况，发现榄香烯对肿瘤细胞的DNA、RNA合成均有抑制作用，尤以RNA减少更为显著，且此抑制效应随药物浓度的增高而增强^[3,4]。

2诱导肿瘤细胞凋亡和分化

2.1诱导凋亡

榄香烯诱导肿瘤细胞凋亡是其抗肿瘤作用机制的重要方面之一。超微结构观察和DNA凝胶电泳等都发现了榄香烯诱导肿瘤细胞凋亡所致的形态与生化改变^{[1,5～ 8]}。如荧光显微镜和透射电镜观察到典型的细胞凋亡特征：核染色质浓缩边集，核固缩、核碎裂，胞浆浓缩并可见到凋亡小体。DNA凝胶电泳表现特征性梯状带，流式细胞分析在DNA组方图上出现典型的细胞凋亡 峰（Ap峰），原位末端标记（TUNEL）可见阳性标记的凋亡细胞等。该作用存在时间与剂量依赖性，随作用时间延长和药物浓度的增高，凋亡细胞比例明显增加。邹丽娟等[6]用Hoechst－PI染色观察记数细胞凋亡和坏死率，发现榄香烯对人白血病K562细胞的作用主要是诱导凋亡，动态观察凋亡细胞呈阶段性改变，而 被PI染成红色的坏死细胞在镜下较少见，且不随药物浓度增高和作用时间延长而增多。

榄香烯引起肿瘤细胞凋亡的确切机制尚不十分清楚，郑树等^[1]从细胞增殖动力学角度的研究说明，榄香烯能阻滞人白血病HL－60细胞从S期进入G₂/M期，降低肿瘤细胞有丝分裂能力并诱导其凋亡。还有学者^[5,9]用不同方法检测了榄香烯对癌基因bcl－2表达的影响，结果表明榄香烯使bcl－2表达减少，提示榄香烯诱导细胞凋亡可能与下调bcl－2基因表达有关。

2.2诱导分化

诱导分化（肿瘤逆转），是指恶性肿瘤细胞在体内外分化诱导剂的作用下，再分化向正常方向逆转的现象。它作为肿瘤生物治疗学的一个新领域，已日益受到关注。钱军等^[10]观察到经榄香烯处理后的肺癌细胞增殖减慢，流式细胞分析G₀/G₁期细胞比例增多，S期比例减少，增殖指数下降。并出现肺癌细胞缩小变圆，形态趋于一致，细胞核浆比例下降，常染色质减少、异染色质增多等分化成熟的表现。提示榄香烯可逆转人肺癌细胞的表型，具有一定程度的分化诱导作用。但其细胞动力学的改变与郑树等^[1]对 hL－60细胞的观察结果有所差异，还有待于进一步证实。胡守友等^[11]观察了榄香烯对小鼠黑色素瘤B16细胞的分化诱导作用，发现榄香烯能显著抑制B16细胞的生长增殖，经榄香烯作用后B16不仅在形态上出现分化改变，如细胞变大变长，多数细胞具有树突样结构；而且在功能上也出现了分化改变，表现为黑色素生成能力和酪氨酸酶活力显著增加。

榄香烯属非细胞毒性抗肿瘤药物，诱导肿瘤细胞凋亡和分化可能是其抗肿瘤的主要机制，但对于后者，目前的研究还比较少。

3抗肿瘤免疫机制

榄香烯的抗肿瘤免疫机制是近年来的又一研究热点，榄香烯可通过多种途径改善和提高机体的免疫功能，对免疫系统具有保护和促进作用。这使得该药有可能成为一种独特的新型抗肿瘤药物。

3.1增强肿瘤细胞免疫原性

榄香烯能增强肿瘤细胞的免疫原性，诱发和促进机体对肿瘤细胞的排斥反应。用莪术油或榄香烯处理制备的瘤苗进行主动免疫能诱发明显的免疫保护效应，具有肿瘤特异性，并能通过免疫脾细胞继承性 转递^[12]。进一步用L615为模型的系列研究发现：榄香烯处理瘤苗的特异性主动免疫预防（SAIP）效应，明显优于国际上通用的以⁶⁰Co处理的瘤苗，而且可因化学药物或病毒复合处理而增强[13]。

3.2提高荷瘤机体细胞免疫功能

榄香烯有提高荷瘤机体细胞免疫功能的作用。榄香烯能显著提高T淋巴细胞亚群、增强其功能，对辅助 性T细胞和杀伤/抑制性T细胞均有促进作用，临床应用榄香烯治疗后恶性肿瘤患者T₃、T₄亚群升高、T₄/T₈比值失调有所改善^[14]。实验研究也证实榄香烯能增强荷瘤小鼠NK细胞、腹腔巨噬细胞的活性，增强由ConA诱导的脾细胞增殖，并能刺激脾细胞产生IL－2^[15]。周云等^[16]报道榄香烯能促进恶性胸水渗出液相关淋巴细胞（EAL）增殖并产生显著LAK活性，还具有增强IL－2诱导 的EAL增殖及其LAK活性的作用。结果显示榄香烯对EAL的作用与IL－2、IFN等对淋巴细胞的作用相似，作者推测榄香烯可能是通过作用于IL－2R/IL－2系统而激活EAL的。

3.3促进红细胞免疫功能

红细胞免疫在肿瘤的发生、侵袭和转移过程中起着重要的阻遏作用。不仅能通过红细胞膜表面的C3b受体直接免疫粘附肿瘤细胞，清除内循环免疫复合物（ CIC），阻滞肿瘤细胞血行转移，还能参与NK、LAK细胞对肿瘤杀伤的免疫调控。恶性肿瘤患者红细胞免疫功能明显降低，应用榄香烯治疗后，患者的红细胞 C3b受体花环率（E－C3BRR）升高、红细胞免疫复合物花环率（E－ICR）和CIC降低^[17]，提示榄香烯对红细胞免疫功能有促进作用，为榄香烯的免疫研究提供了更多的理论依据。

4其它

有资料表明榄香烯可通过影响血清中脂肪酸成分比例、抑制α－L－岩藻糖苷酶和γ－谷氨酰胺转肽酶活性以及提高SOD活性而抑制肿瘤细胞的生长。

5相关研究

5.1抗肿瘤转移

对小鼠B16黑色素瘤肺转移模型的研究表明[18]，榄香烯可通过提高宿主免疫功能、影响肿瘤细胞的运动能力及直接抑制等多个环节发挥抗肿瘤转移效应，从而显著抑制B16黑色素瘤肺转移结节的形成。还有报 告[19]榄香烯可阻断或延迟615小鼠U14移植瘤的肺和淋巴道转移，其作用优于卡铂。

5.2耐药性

肿瘤细胞对化疗药物的耐受性是抗肿瘤治疗的重要障碍。多药耐药（MDR）是肿瘤细胞免受化疗药物攻击的最重要的细胞防御机制，其发生与肿瘤细胞膜P－ 糖蛋白（P－gp）密切相关，编码P－gp的基因为MDR基因。王宝成等[20]检测了榄香烯及多种化疗药物对人肝癌细胞耐药株BEL－7402/DOX的敏感性，结果显示榄香烯不 仅对MDR1基因高表达的耐药细胞株仍有较强的抑制作用，榄香烯长期作用于肿瘤细胞也未诱导MDR1mRNA的高表达及其蛋白产 物P－gp的大量产生，而常用的化疗药物则在较短时间内就诱发了细胞的耐药性，在MDR1mRNA表达和P－gp的翻译上都达到了较高水平。这表明榄香烯不易使肿瘤细胞产生抗药性，特别适用于已对其它化疗药物产生耐受性的肿瘤治疗。

6小结和展望

综上所述，榄香烯属非细胞毒性抗肿瘤药物，它能有效抑制多种肿瘤细胞的生长增殖。抑制肿瘤细胞核酸合成，诱导肿瘤细胞凋亡和分化是其作用机制的一个主要特点；榄香烯能增强肿瘤的免疫原性，改善和提高荷瘤机体的细胞免疫功能。此外，榄香烯还具有抗肿瘤转移、毒副作用小和不易耐药等优点，具有良好的应用前景。

虽然对榄香烯的抗肿瘤作用已作出了多方面解释，但我们发现本领域的研究还缺少系统和