恶性淋巴瘤化、放疗通常有效，但某些病例却对常用化疗抗拒或退缩后很快复发，被称为“难治性淋巴瘤”（refractorylymphoma）。目前对其尚无公认精确定义，但倾向于指经常用化疗方案治疗2周期以上无效，或退缩后很快复发者^[1]。也有人认为需经2种常用方案化疗无效方能确认。这些肿瘤往往耐药，预后恶劣。近来对解决这一难题有一定进展，现介绍如下。

1 耐药原因

导致肿瘤耐药原因很多，如MDR－1基因及其蛋白Pgp在实体瘤耐药发生中起重要作用。许多人也观察到其在耐药淋巴瘤中的表达，表明它至少造成了一部分肿瘤细胞耐药^[2]。有人认为设法控制Pgp产生有可能阻止或延缓耐药发生^[3]，但相应调控剂（如PSC833）的效果仍有待进一步临床验证^[2]。另外，一些肿瘤的Pgp蛋白表达并无明显异常，化疗前、后的MDR－1基因相关蛋白表达差异也无统计学意义^[4]，说明其耐药并非完全与此相关。区分此类病例在临床上将有一定意义。

2 耐药预防

最重要的原则是“辨症施治”。对于化疗敏感的中、高度恶性淋巴瘤，首程治疗宜尽可能采用较强烈化疗争取CR（一般应＞2个周期、总数最少达6个周期），然后予以足够巩固治疗而不作维持治疗，以免无助延长生存却徒增不良反应^[5]。对某些低度恶性淋巴瘤则宜用较温和方案而不用过分强烈药物，以免损伤免疫功能、破坏机体与肿瘤之间的相对平衡。甚至有时密切观察、待肿瘤肯定发展时再治（即watchandwait原则）也往往可使患者长期带瘤生存^[5]。然而，一部分淋巴瘤恰因化疗违反原则而诱生耐药，使重新治疗十分棘手。

3 克服耐药的各种尝试

3.1 增加剂量

许多淋巴瘤的疗效与药物剂量大致呈正相关，剂量增加一般能提高疗效。常以阿霉素（ADM）、卡铂（CBP）、顺铂（DDP）、环磷酰胺（CTX）、异环磷酰胺（IFO）、米托蒽醌（MIT）、马法兰（MEL）等为主，伍用阿糖胞苷（Ara－C）、足叶乙甙（VP－16）、泰素（TAX）等，组成大剂量联合方案，然多因骨髓抑制停药。保驾方法分为用与不用骨髓（干细胞）移植支持2种。后者一般用集落刺激因子保驾。Koc等以CTX1500mg/m²、VP－161500mg/m²连用5天治疗13例难治性淋巴瘤（NHL8例、HL5例），CR4例，PR5例，总有效率69％(9/13)。中位随访204天（7～600天），7例病变无进展，中位无进展生存期220天（40～285天）[6]；Younes等以CTX900mg/m²、TAXl50mg/m²连用3天治疗77例难治性NHL，总有效率45％^[7]；均用集落刺激因子保驾。反之，以Ara－C3000mg/m²连用4天、MIT6mg/m²连用5天治疗16例，虽总有效率达31％，但重度骨髓抑制达18～20天，且有5例死亡^[8]。这证实了集落刺激因子支持大剂量化疗的确切效果，但与骨髓（干细胞）移植支持化疗相比，其临床价值尚需进一步评价。骨髓（干细胞）移植结合大剂量化疗治疗淋巴瘤的良好疗效早被公认，对常规化疗后耐药或复发者也有突出效果^[9-11],3年无疾病进展生存率（PFS）可达20％以上^[12]，且随临床保障措施更完善，适应证也逐渐拓宽。Stamatoullas等治疗60岁以上13例NHL,CR达7例，3例长期生存^[13]。反之，以移植治疗中的相似方案，但减少剂量（减量BEAM方案）治疗对蒽环类药物耐药的14例NHL,效果并不甚理想^[14]。故对某些边缘病例（即不完全符合移植要求的病例）应千方百计创造条件移植而不轻易放弃。有人认为异基因移植效果好于同基因移植（特别对于有不良预后因素的低度恶性NHL）^[15，16],2年无瘤生存率可达23％^[17]，但“移植物抗宿主疾病（graft versus host disease,GVHD）”也明显增加^[15，16]。

3.2 改变药物种类、选择未用过的药物

如：以idarubicin（伊达比星）与IFO及VP－16联合治疗54例复发NHL,总有效率72％、CR46％、PR26％,中位生存17.5个月，Ⅲ～Ⅳ期病例中仍有40.5％达CR；用法为：idarubicin12mg/m²第1天，IFO1500mg/m²、VP－16100mg/m²连用3天^[18]。如减少药量，则疗效下降，说明仍存在疗效－剂量依赖关系^[19]。用Teniposide(替尼泊甙)联合多种药物治疗71例淋巴瘤（耐药及复发51例），总有效率72％,48例仅存微小病灶而达骨髓移植入选标准，36例继行移植，2年无瘤生存达34％^[20]。Mitoguazone(米托胍腙)为多胺生物合成抑制剂，骨髓毒性小且可透过血脑屏障。用它治疗35例AIDS（艾滋病）相关的、病灶广泛且已累犯中枢神经系统者，总有效率23％,CR、PR均为11.5％，CR病例中位生存达21.5个月，PR达5.6个月且不良反应小^[21]。以Cladribine(二氯脱氧腺苷)治疗28例复发及耐药的低、中度恶性淋巴瘤，总有效率32％(9/28)、CR4/28、PR5/28^[22]。还有人主张加用铂类^[1，23]，如以EP方案治疗22例复发和难治性NHL，总有效率77.3％，CR22.7％、PR54.6％，仅出现1例Ⅳ度骨髓抑制。

3.3 改变用药方法和途径

如将短程用药改为长程、静脉用药改为口服等；Niitsu等以口服VP－16治疗25例65岁以上的耐药淋巴瘤，每日50mg口服，直至不能耐受，总有效率65.5％，CR20.7％、PR44.8％^[24]。VP－16在体内与拓扑异构酶形成复合物使细胞停止于晚S期或早G₂期，但此效应随其消除而逆转，提示应延长给药时间。国内张湘茹、孙燕等人以口服低剂量、长疗程（50mg/m²×14天）VP－16治疗11例静脉用药无效的淋巴瘤，有效率达63.6％，说明两种剂型间无交叉耐药性^[25]，且不良反应轻，适用于老龄患者。Benboubker等以口服CTX每日100mg，连续1年治疗1例经多次化疗无效的纵隔大细胞淋巴瘤（MLCLS）取得接近CR疗效^[26]。CTX为细胞周期非特异性药物，一般以短程或冲击用药多见，此例却以小剂量、长疗程治疗MLCLS并有效。这是否表明口服CTX也可克服静脉用药的耐受性尚需做更多观察。

3.4 耐药逆转剂

多限于实验室研究。临床试用较多的是环胞素（cyclosporin）。实验观察到其对耐药及敏感细胞株的化疗均有增敏，作用细节尚不清楚。骨髓移植后用它和干扰素联合治疗可获77％的2年无瘤生存率^[27]，但因在体内逆转耐药所需的浓度高、不良反应明显，目前主要临床用途仍是预防移植治疗后GVHD。

3.5 免疫治疗

由于化疗可抑制淋巴细胞抑制亚群（T₈亚群）功能^[28]，理论上有助提高免疫治疗效果，故二者常合用。常用的免疫制品为干扰素，它可通过激活免疫细胞及诱导细胞分化发挥效应，但也有人认为其能直接杀伤肿瘤细胞^[29]。一般仅用于低度恶性淋巴瘤。最新进展是用更特异的抗体（如CD20－Ab）治疗相应淋巴瘤；虽然大多数人仍认为其仅对低度恶性或滤泡B细胞淋巴瘤有效，但有报告新的CD20－Abrituximab对弥漫大细胞和其他某些中、高度恶性且复发耐药者总有效率可达1/3以上（CR9％,PR22％）^[30]，且不良反应较轻。用法为：375mg/m²每周1次、连用8周，或首次剂量改为500mg/m²，随后仍为375mg/m²，连用8周。Czuczman等以每周期375mg/m²的剂量联合CHOP方案治疗40例滤泡性B细胞非霍奇金淋巴瘤[31]，6周期后总有效率达95％（38/40），其中CR55％(22/40),PR40％(16/40),74％的病例缓解期长达29个月，常见不良反应仅为初次输注后发热、寒战。尤其难得的是，原来bcl－2基因阳性的8例患者治疗后，经PCR检查7例转为阴性（达分子生物学缓解），预示免疫－化疗联合可能有更广阔的前景。

4 影响复发及耐药淋巴瘤预后的因素

包括病理分级、临床分期（肿瘤负荷）、血LDH水平、有无B症状等^{[10，11，14，18]}。值得注意，大剂量化疗预后往往与此肿瘤以前疗效相关，即：首次治疗曾达CR者再经化疗也常能再获理想疗效^[18]；但若应用多种药物（5种以上）或新药治疗，则效果可能不受首次疗效影响^[20]，晚期病例CR仍可达40.5％^[18]。

参考文献

［1］朱学明，于丁，付小玉.应用EP方案治疗复发和难治性非何杰金氏淋巴瘤的临床观察.肿瘤防治研究，1999;1：26

［2］Sandor V， Wilson W， Fojo T， et al. The role of MDR－ 1 in refractory lymphoma. Leuk Lymphoma,1997;28:23～31

［3］Futscher BW,Foley NE,et al. Verapamil suppresses the emergence of P－glycoprotein－ modulatated multi－drug resistance. Int J Cancer,1996;66:520～5

［4］Zhan Z, Sandor VA, Gamelin E, et al. Expression of the multidrug resistance－ associated protein gene in refractory lymphoma: quantitation by a validated polymerase chain reaction assay. Blood, 1997;89:3795～800

［5］王奇璐，主编.恶性淋巴瘤的诊断与治疗.北京:北京医科大学、中国协和医科大学联合出版社，1997:5

［6］Ko