【中图分类号】R734.2；R730.53

第九届世界肺癌会议于2000年9月11～15日在日本东京召开，来自世界各地的肺癌基础研究和临床工作者聚集一堂，交流肺癌各个领域的最新研究成果。本次会议共征集到肺癌化疗论文309篇，占全部论文的30％，其中卫星会报告论文20篇，化疗分会场报告论文208篇，墙报81篇。本次会议的肺癌化疗论文表明NSCLC未来的治疗方向是在基础化疗的基础上加用靶向性更强的生物治疗药物，而SCLC未来的研究趋势和方向则是更有效、更合理地将化疗与放疗结合，并针对血管形成和自分泌因子采取靶向性治疗。现就本次会议有关肺癌化疗的研究成果介绍如下，供国内同道参考。

1非小细胞肺癌的化疗进展

1.1.Ⅰ～ⅢA期NSCLC的辅助化疗本组患者外科根除手术后，Ⅰ期病例5年生存率为60％～70％，ⅠA期(T₁N₀M₀)超过80％；Ⅱ期35％～40％；ⅢA期(N₂)10％～15％。术后辅以顺铂为基础的化疗未能证实延长生存期。但一系列的临床随机试验显示术前采用新的辅助化疗方案与单纯手术治疗相比，可明显延长NSCLC的生存期。目前有待进一步研究术前及术后新的辅助化疗方案^［1］。

1.2局部进展期的Ⅲ期NSCLC的化疗.一系列随机临床试验及meta分析显示顺铂为基础的联合化疗伴胸腔的放疗较单纯的放疗可明显延长患者的生存期，中位生存期由10～11月延至13～14月，3年生存率由10％增至25％，5年生存率由5％增至10％。Furuse等^［2］对不能手术切除的Ⅲ期NSCLC患者行丝裂霉素、长春碱酰胺和顺铂联合化疗，比较同期和先后胸腔放疗效果，结果同期胸腔放疗能显著地延长患者的生存期，中位生存期达16.5月，3年生存率22.3％，5年生存率15.8％。近年出现了一系列新的化疗药物如半合成喜树碱(Irinotecan)、紫杉醇(Paclitaxel)、多西紫杉醇(Docetaxel)、异长春花碱(Vinorelbine)和吉西他宾(Gemcitabine)等，临床前期试验证明这些新药对放疗有增效作用，因此与放疗联合应用有协同抗肿瘤作用。目前有一系列临床试验针对Ⅲ期NSCLC患者研究放疗与新药的联合治疗。

1.3转移性NSCLC的治疗在过去的20年中，大量的联合化疗方案试图延长晚期NSCLC的生存期，但是效果均不理想。有人用meta分析了11组随机对照试验，在晚期NSCLC中比较顺铂为基础联合化疗和最好的支持疗法(BSC)，结果显示顺铂为基础的化疗可延长患者的生存时间及提高生活质量(QOL)，使1年生存率增加了10％，中位生存期增加了1.5个月。近10年中，许多新的化疗药物应用于临床，单药的有效率为20％或更高，中位生存期达40周，1年生存率提高到40％^［3］。许多随机试验比较顺铂或卡铂＋新药的联合治疗与单药顺铂或卡铂的治疗效果，证明联合治疗可延长生存时间。因此，新的化疗药物加顺铂(或卡铂)已成为晚期NSCLC的标准方案。下面介绍有关的新药联合化疗。

1.3.1吉西他宾与铂类联合临床前期试验证明吉西他宾与顺铂有协同抗肿瘤作用，吉西他宾可抑制铂类诱导的肿瘤细胞DNA损伤的修复^［4］。因此，他们的联合是最佳联合治疗，并已成为新的标准治疗方案，但化疗后易发生血小板低下，使剂量的增加受到限制。吉西他宾与卡铂的联合化疗虽然可减少非血液的不良反应，但是也可引起严重的血小板低下。因此，他们的联合用药也受到一定限制。为了探讨降低吉西他宾的毒性反应，1998年Carrato等^［5］报告了用吉西他宾和卡铂联合治疗晚期NSCLC，分别采用28天及21天方案，结果显示疗效相似，中位生存期10个月。但血液毒性在28天及21天方案中发生率分别为51％及17％，特别是严重血小板低下发生率在28天方案中明显增高。Edelman也采用21天方案，吉西他宾1?000?mg／m²第1、8天，卡铂(ACU?5.5)第1天，每3周为一周期，显示NSCLC患者对此方案有较好的耐受性，而且既往应用过紫杉醇者也可采用。Ⅳ度血小板低下一般发生于化疗开始后的第15天，多数患者血象在21天可恢复正常。因此目前推荐应用吉西他宾加卡铂联合化疗的21天方案。

奥沙利铂(Oxaliplatin)是新的铂类的衍生物，与顺铂抗肿瘤的细胞毒性相似，无交叉耐药，且毒性反应较顺铂轻，已证实对NSCLC有疗效。吉西他宾与奥沙利铂的联合方案治疗NSCLC可能是非常乐观的，Ⅰ期临床试验方案：奥沙利铂130?mg／m²第1天，吉西他宾1?000?mg／m²第1、8天，21天为一疗程。目前已进入治疗晚期NSCLC的Ⅱ期临床试验^［6］。

1.3.2紫杉醇类与吉西他宾联合Rizvi报告了吉西他宾1?250?mg／m²与泰素40?mg／m²均第1、8天给药。Natale亦报告吉西他宾1?200?mg／m²，多西紫杉醇40?mg／m²均第1、8天给药。上述两组副反应主要是疲劳、不适及虚弱，骨髓抑制轻微。Einhorm推荐吉西他宾1?000?mg／m²与泰素110?mg／m²每周一次×4次，每6周为一周期，结果显示Ⅲ～Ⅳ度白细胞下降仅12％，未发现Ⅲ～Ⅳ度血小板低下。如泰素剂量增加至135?mg／m²，会出现严重的神经毒性。Brand报告吉西他宾为1?750?mg／m²与泰素100?mg／m²均第1、8、15天给药，28天为一周期，有效率59％，没有患者发生Ⅳ度粒细胞减少和血小板低下。Pawinski报告吉西他宾和多西紫杉醇的联合(吉西他宾800?mg／m²，第1、8、15天，多西紫杉醇85?mg／m²，第15天，每4周为一周期)。Spiridonidis报告在上述方案中多西紫杉醇采用40?mg／m²或100?mg／m²，第1或第15天。上述两方案均采用吉西他宾的低剂量，故粒细胞低下的发生率明显下降。1998年，Georgoulias首次报告用21天方案，吉西他宾900?mg／m²，第1、8天；多西紫杉醇100?mg／m²，第8天，每21天为一周期，化疗有效率为36.5％(19／52)。Ⅲ～Ⅳ度粒细胞低下发生率为20％。1999年，Rubiv报告的联合方案为吉西他宾1?000?mg／m²，第1、8天；多西紫杉醇75?mg／m²，第1、21天，21天为一周期，证实21天方案应用了低剂量吉西他宾确可减少粒细胞低下的发生率。Georgoulias又继续进行了Ⅲ期随机临床试验，方案为吉西他宾1?100?mg／m²，第1、8天，多西紫杉醇100?mg／m²，第8天，每3周为一周期，共计167例患者；对照组方案多西紫杉醇100?mg／m²，第1天，顺铂800?mg／m²，第1天，每3周为一周期，共计180例患者。两组Ⅲ～Ⅳ度白细胞低下分别为34％及20％，但血小板低下、疲倦、贫血、治疗有效率、肿瘤进展时间、中位生存期、1年生存率均相似。目前，Western United States正在对晚期及转移的NSCLC进行随机对照试验，方案1为吉西他宾1?200?mg／m²，多西紫杉醇40?mg／m²，方案2为吉西他宾1?200?mg／m²，泰素120?mg／m²，均第1、8天给药，每3周为一周期。

1.3.3异长春花碱与吉西他宾联合若两药均采用第1、8、15天给药方式，且4周为一周期，Ⅲ～Ⅳ度粒细胞下降分别为27％及55％，一般发生于化疗第15天，约18％以上的患者需减量或终止治疗。Lorusso报告52例ⅢB～Ⅳ期NSCLC患者采用吉西他宾1?200?mg／m²，异长春花碱30?mg／m²，均第1、8天给药，每3周为一周期，结果白细胞低下仅6％，血小板低下5％。患者的生活质量改善，体重增加，止痛药使用减少，有效率36％～56％。

1.3.4异长春花碱与紫杉醇联合1999年，Johnston报告异长春花碱20?mg／m²及多西紫杉醇20～35?mg／m²，每周一次，Ⅳ度粒细胞低下为33％，有效率28％。当并用G-CSF时，异长春花碱的最大耐受剂量为25～35?mg／m²。Krug报告异长春花碱45?mg／m²，多西紫杉醇60?mg／m²，每2周用药一次，粒细胞下降引起的发热达23％，有效率53％。

一系列新的非铂类的二联化疗对晚期及转移的NSCLC患者显示有一定的疗效，其在延长生存期方面与以铂类为基础的联合化疗相似。吉西他宾联合多西紫杉醇、紫杉醇及异长春花碱或异长春花碱联合多西紫杉醇是最有希望的。第1、8天给药，每3周为一周期，可以增进患者的耐受性。一些新的非铂类联合方案可以替代铂类为基础的方案。为了达到最大的治疗效果，有可能将非铂类联合方案与铂类联合方案交替使用。

1.3.5三种药物的联合联合应用两种新药可增进疗效，减少毒性，但有效率低于40％，2年生存率小于20％，完全治愈更罕见。因此，提出了三种药物的联合，试图得到更好疗效，同时药物毒性反应也能被患者接受。过去的几年进行了一系列三联方案(表1)。其中10篇多中心联合报道358例患者应用吉西他宾＋紫杉醇类(紫杉醇或多西紫杉醇)＋铂(顺铂或卡铂)，有效率52％，中位生存期32～54周，1年生存率42％～53％。尽管Ⅲ～Ⅳ度的血液毒性高于两药的联合方案，然而即使不加用G-CSF其毒性反应也可被接受，因此上述的联合是安全的。吉西他宾＋异长春花碱＋顺铂方案中可评价患者达206例，有效率达50％，生存率有所提高，但毒性增加。吉西他宾＋顺铂＋异环磷酰胺方案中103例可评价患者中50％有效，毒性反应明显增高。1999年已报告泰素＋CPT-11＋卡铂有效率达65％，中位生存期16月，1年生存率56％。总之，三药联合是否明显优于二联化疗，有待多中心Ⅱ期临床试验进一步评估^［7］。

表 1晚期NSCLC三联化疗方案的Ⅰ／Ⅱ期临床试验

Tab 1Phase Ⅰ／Ⅱ studies of three-drug combination che