【中图分类号】R734.2；R730.58

非小细胞肺癌多学科综合治疗的一个重要内容，是设计和合理安排手术前后的综合治疗，其中引人注目的是有关术前化疗或化放疗的研究。2000年9月11～15日在日本东京举行的第9届世界肺癌会议中有大量的篇幅涉及这一多学科综合治疗的模式，尤其值得注意的是去年还甚为少见的多中心随机研究，今年已陆续有了初步的结果。这些可信度高的研究进一步奠定了该治疗模式在非小细胞肺癌治疗中的地位。

1新辅助化疗的研究概况

新辅助化疗又称术前化疗或诱导化疗。新辅助化疗的理论认识主要来源于可手术的ⅢA期非小细胞肺癌的治疗实践。目前取得的共识是，新辅助化疗对局部肿瘤和转移淋巴结的细胞减灭(cytoreduction)可以增加完全性手术切除的机会，也有可能减少术中肿瘤播散的几率；第二，术前化疗由于肿瘤血供保持完整，因而允许更有效地输送化疗药物；第三，术前化疗允许更为客观地评价肿瘤反应情况，从而确定有效的化疗药物；第四，也是最重要的一点，是早期的全身治疗可以消灭微小转移病灶，提高生存率。

从20世纪80年代中后期开始，便有一些Ⅱ期临床试验证实了ⅢA期非小细胞肺癌术前化疗的可行性。比较著名的有斯隆凯特林癌症中心(Memorial Sloan-Kettering Cancer Center)报道的一组136例经组织学确诊的ⅢA期非小细胞肺癌新辅助化疗的经验。所有的患者均接受两个疗程的MVP方案化疗，化疗有效者接受手术，术中如果见到严重的淋巴结转移，术后再补充放射治疗。结果显示：136名患者中化疗有效率为77％，完全性切除率为65％，病理学达到完全缓解的为21％，治疗相关死亡率为5％，总的5年生存率为17％，中位生存时间19个月。总的来讲，这一阶段的新辅助化疗有效率39％～82％，切除率51％～88％，病理完全缓解率0～11％，术后死亡率0～17％，中位生存时间12～21个月，该研究结果表明了这一综合治疗模式的安全性和可操作性^［2］。

1994年报道的两项前瞻性随机研究是可手术的ⅢA期非小细胞肺癌新辅助化疗的经典之作。Rosell把60例ⅢA期非小细胞肺癌随机分为术前三个疗程的MIP方案化疗组和单独手术组。两组患者术后都接受放射治疗。新辅助化疗组的有效率为60％，完全性切除率83％，中位生存时间显著地优于单独手术组（26个月对8个月）。同样的结果见于MD安德森癌症中心，他们的术前化疗方案是三个疗程的CEP，术后不做放射治疗。新辅助化疗组的有效率为35％，中位生存时间为64个月，而单独手术组仅有11个月，两组比较有显著性差异。

1998年和1999年上述两个研究单位相继发表了进一步的长期随访结果，这引起所有关注肺癌研究学者和专家的高度兴趣。Roth等于1998年对MD安德森癌症中心的研究进行再分析，结果显示，术前化疗组总的3和5年生存率分别为43％和36％，而单独手术组只有19％和15％。那么，新辅助化疗与单独手术治疗比较，在最终因肺癌死亡的比例相似的情况下，对生存率的影响究竟是因为推迟了患者死于肺癌的时间还是增加了无瘤生存时间？通过生物统计学的分析，作者认为新辅助治疗改变了可手术的ⅢA期非小细胞肺癌的自然史，因而可手术的ⅢA期非小细胞肺癌再也不能采用单独的手术治疗模式了。

Rosell等对他们的临床随机对照研究进行了7年的随访并再评价，新辅助化疗组中位生存时间为22个月，总的3和5年生存率分别为20％和17％，单独手术组中位生存时间为10个月，总的3年生存率为5％，没有5年生存率（Log rank test, P＝0.005）。这一结果强烈提示，即使是术前的短期化疗，也有益于改变CT上的N₂、但估计仍可手术的ⅢA期非小细胞肺癌的自然史，这一结论与Roth等的结论基本相一致。值得注意的是，这两项研究的肺癌分期是基于1986分期的，研究样本中包括了部分的T₃N₀M₀病例，这在1997分期中已被归属于ⅡB期，因而这两个研究结果有可能因为包含了部分相对早期的病例而导致生存率的提高。另外，其他的组间不平衡因素如混杂了部分的ⅢB期、铂类药物剂量参差不齐、具有预后意义的K-ras癌基因在两组表达的不均等都可能是生存率不同的影响因素。但不管如何，到目前为止，上述两项随机研究仍然是术前化疗能提高ⅢA期非小细胞肺癌术后长期生存率的最有力证据。尤其在经过对这两个研究的综合Pooled分析后，结果仍是有利于新辅助化疗^［1］。

2早期肺癌的新辅助治疗

这里的所谓“早期”肺癌，指的是纵隔淋巴结没有转移或仅有微小转移的肺癌。严格意义上讲，根据UICC的1997分期，Ⅰ期肺癌是真正的早期，有肺门淋巴结转移的Ⅱ期和纵隔淋巴结微小转移的“偶然性N₂”（ⅢA）应称为局部早期。这类肺癌的首选治疗方法是手术切除，其5年生存率可达40％～50％以上。目前对这些可手术肺癌的多学科综合治疗研究，除了T₁N₀M₀(ⅠA期)之外，主要的探讨方向是新辅助治疗或辅助治疗的作用。

法国De Pierre等^［3］报道了迄今为止最大宗的一项多中心随机研究，总共有373名符合条件的患者入组，患者被随机分为单独手术组和术前化疗组。化疗方案为两个疗程的MIP（mitomycin 6 mg／m²，第1天；ifosfamide 1.5 g／m²，第1～3天；cisplatin 30 mg／m²，第1～3天），化疗有效者术后再给予两个疗程，如果是T₃或N₂，也给予术后放射治疗。结果显示，新辅助化疗组的病理完全缓解率为11％，部分缓解率53％，中位生存期37个月对25.9个月，3年生存率52％对41％。术前化疗组的无瘤生存期有意义地长于单独手术组（P＝0.02），而远处转移率则低于单独手术组（P＝0.01）。作者特别强调，术前化疗组对肺癌患者的生存期有利，特别是对没有纵隔淋巴结转移的N_0-1患者，术前化疗的意义更大。

另一项多中心随机研究来自荷兰Splinter等的工作^［4］。这一研究的特点是入组患者均为经过纵隔镜检查排除N₂的ⅠB和Ⅱ期的早期肺癌患者，因此分期的准确性和可信度均很高。化疗方案是两个疗程的PC（paclitaxel 175 mg／m²和carboplatin AUC＝6）或EP（etoposide 100 mg／m²，第1～3天；cisplatin 80 mg／m²）。总共有66例患者入组，31例接受术前化疗，2例完全缓解，12例部分缓解，12例稳定，1例病情进展，还有4例尚没有评价。生存优势体现在对化疗有效的患者中（P＝0.04）。

德国的Eberhardt等^［5］对微小转移的N₂肺癌进行多中心随机研究，比较术后放疗方案和术前化疗＋化放疗的所谓“三手段治疗”方案的可操作性和治疗的毒副作用。总共89例患者入组，治疗相关死亡在术后放疗组为1／44例，“三手段治疗组”为3／45，Ⅳ度毒性反应主要表现为白细胞和血小板减少（9／45），由于中位生存期还没达到，故没有生存率的比较。但这一研究提示，术前化放疗是可行的，毒副作用也能接受。

就目前早期非小细胞肺癌新辅助治疗的研究情况来看，大部分还处在研究的早期阶段，研究样本仍嫌过少，其价值还没有真正体现出来。然而几乎所有的研究都证实了这一治疗模式的可操作性和安全性，这是进一步深入研究的基线。

3局部晚期肺癌的新辅助治疗

局部晚期非小细胞肺癌新辅助化疗经常被引用的文献是前面所提到的西班牙Rosell等和美国Roth等的研究，这两项研究的特点是证实了局部晚期非小细胞肺癌新辅助化疗对生存率的影响，但因样本量小和分层因素的不平衡而使结论不可避免带来一定程度的偏差。法国De Pierre的Ⅲ期临床随机研究是一项包括了167例ⅢA期的较大样本量的研究，其结果是术前化疗减少了远处转移（P＝0.009），但局部复发率无变化，对ⅢA期的生存率没有统计学上的影响。法国的研究涉及了Ⅰ、Ⅱ、ⅢA期的患者，分期过于广泛和入组患者缺乏病理分期使这一研究同样存在偏差。

在第9届世界肺癌会议上，仍没有ⅢA期非小细胞肺癌新辅助治疗的大样本随机对照研究长期结果的报告，但已有了一些初期的结果。Mattson等^［6］报告了有274例患者入组的一项国际合作课题，用泰素帝作单药术前化疗，初步结果显示出了改善ⅢA期非小细胞肺癌生存率的趋向，5个国家的共同参与使样本的代表性更好。英国的研究提出新辅助化疗可使肺癌患者的分期下调，使原来“不可治愈”转变为可用局部治疗方法明确进行局部治疗，并预计这一模式会进一步在英国广泛应用^［7］。

日本Saito等^［8］回顾性研究了单一机构术前化疗的10年经验。值得一提的是，该研究对部分患者还采用了经支气管动脉灌注化疗结合全身静脉化疗的方法。51例患者进入研究，40％手术时分期下调，5年生存率为44％，与历史对照的13％比较有明显的生存优势。研究者认为，术前经支气管动脉灌注化疗有明显的原发肿瘤细胞减灭作用，但不能有效地预防术后远处转移的发生。

综上所述，目前所进行的局部晚期非小细胞肺癌新辅助化疗的研究，还没有超越经典的Rosell和Roth等的研究的。但这些研究已显示出ⅢA期非小细胞肺癌新辅助化疗对生存率改善的优势，同时也提出了一些新的还没有得到回答的问题。如一些新的化疗方案能进一步改善非小细胞肺癌的生存率，那么把其作为新辅助化疗方案是否也能提高长期生存率？又如，既然新辅助化疗的好处特别地体现在完全性切除的ⅢA期非小细胞肺癌上，那么预防性的脑放射是否有助于<