【摘要】目的建立非小细胞肺癌适形放疗技术，试图获得患者适形放疗的最大耐受剂量（MTD），并观察其即期疗效。方法1999年6月至2000年6月，38例Ⅱ～ⅢB期非小细胞肺癌患者进入本研究。常规放疗42Gy后用适形放疗做肿瘤剂量递增。根据接受20Gy照射的总肺体积百分比，计划的肿瘤剂量递增水平分别为69、72、75、78和81Gy。大于RTOG Ⅲ级放射性肺损伤为停止剂量递增的标准。结果已完成放疗计划者有36例，实际可评估疗效者有33例。各剂量递增组至少已递增一次，目前最高剂量为78Gy。即期疗效为完全缓解率61％，部分缓解率27％，无变化率12％。急性放射性食管炎发生率Ⅰ、Ⅱ级61％，Ⅲ级9％；急性放射性肺炎Ⅰ、Ⅱ级26％，Ⅲ级3％；急性骨髓抑制Ⅰ、Ⅱ级58％，Ⅲ级9％。结论用正常肺组织受一定剂量照射的百分体积数决定递增剂量的方法能为大多数患者所耐受，有较好的即期疗效。目前的最高递增剂量已达78Gy，MTD尚未获得，放射后期毒副作用及远期疗效有待进一步观察。

【中图分类号】R734.2；R730.55

Phase Ⅰ clinical trial of dose escalation on three dimensional conformal radiation therapy for non-small cell lung cancer

WU Kailiang,JIANG Guoliang,LIAO Yuan，WANG Lijuan,QIAN Hao,YANG Huanjun,ZHANG Zhen,HU Changkun,ZHAO Sen

(Department of Radiation Oncology,Cancer Hospital,Medical Center,Fudan University Former Shanghai Medical University,Shanghai 200032,P.R.China)

【Abstract】ObjectiveTo establish the technique of 3-dimensional conformal radiation therapy (3DCRT) for non-small cell lung cancer (NSCLC) in stage Ⅱ-ⅢB,and to assess its acute side-effects and to obtain the maximum tolerance dose (MTD).MethodsFrom June,1999 to June,2000,38 cases of NSCLC in stage Ⅱ-ⅢB were enrolled in this study.MTD was identified by dose escalation study.After 42Gy／21Fx／4.2wks by conventional fractionated irradiation through AP／PA fields,which covered the primary tumor and lymph nodes,the technique of 3DCRT was used as boost.The boost fields encompassed the clinical lesions showed on chest CT.The planning of total dose escalation depended on the percentage,i.e.,＜25％,25％-37％,and ＞37％ of normal lung volume irradiated to over 20Gy.The scheduled dose escalation ranged from 69 to 81Gy.The criteria for stopping dose escalation was grade Ⅲ or more worse radiation pneumonitis (RTOG).The boost doses were delivered with 3Gy／fraction,once a day,5 fractions a week.ResultsThirty-three cases had completed their treatments and could be evaluated by now.Acute radiation pneumonitis occurred in 26％ of patients with grade Ⅰ-Ⅱ and 3％ with grade Ⅲ,and acute radiation esophagitis in 61％ with grade Ⅰ-Ⅱ and 9％ with grade Ⅲ,and the hematopoietic toxicity in 58％ with grade Ⅰ-Ⅱ and 9％ with grade Ⅲ.The current doses implemented were 78,78,and 75Gy respectively for patients with ＜25％,25％-37％,and ＞37％ of normal lung volume irradiated.The overall immediate response rate of tumors was 88％(29／33).ConclusionDose escalation in a volume-dependent organ as the lungs is acceptable and applicable.The immediate response is encouraging.MTD is to be determined.The long-term follow-up is needed to observe late complications and treatment efficacy.

【Key words】Non-small cell lung cancer／radiotherapy3-dimensional conformal radiotherapyDose escalation trial

三维适形放疗（3-dimensional conformal radiation the-rapy，3DCRT）是近年发展起来的新型放疗技术，是肿瘤放射治疗技术上的重大革新。它把先进的计算机技术应用于放射治疗计划的设计、验证、实施和监督，使放射高剂量分布与肿瘤立体形态基本保持一致^［1，2］。其最大优点是可使肿瘤获得比常规放射治疗高得多的剂量，而肿瘤周围正常组织的照射量显著减少。国外临床应用的初步结果令人鼓舞，国内适形放疗刚起步。我院自1999年6月起用3DCRT治疗非小细胞肺癌（NSCLC）。本研究为3DCRT的临床Ⅰ期试验，旨在通过剂量逐步递增，获得NSCLC患者能耐受的最大剂量(MTD)并观察放疗的急性毒副作用。

1材料和方法

1.1研究对象入组前检查项目：①病史、体检及KPS评定；②组织学或细胞学检查；③胸正侧位片；④胸部CT、脑CT；⑤肝、胰、肾、肾上腺、腹膜后淋巴结B超；⑥骨ECT；⑦肺功能试验；⑧心电图；⑨肝肾功能、电解质、总蛋白、白蛋白。

入组标准：①年龄18～75岁；②KPS≥70；③组织学或细胞学证实的NSCLC；④UICC1997分期为Ⅱ～ⅢB期（除外N₃及恶性胸水）；⑤放疗前化疗少于两疗程。

剔除标准：①治疗过程中出现远处转移；②因为肺不张或阻塞性肺炎或肺实变，致使肿瘤的边界在CT上无法确认；③合并其他内科疾病无法完成放疗计划者。

自1999年6月至2000年6月间共有38例患者进入本研究，其中ⅡA 2例，ⅡB 3例，ⅢA 24 例，ⅢB 9例，男31例，女7例，中位年龄59岁（42～75岁），鳞癌20例，腺癌11例，未分型7例。

1.2适形放疗方法包括以下5个步骤。

①制作放疗体位固定装置：患者仰卧于体模，以患者放疗体位制作真空体模，患者双手上举交叉置于体模上缘，固定长度自头部至大腿上段。

②初步模拟定位：患者以治疗体位在模拟机下观察病灶及呼吸运动引起的病灶活动，标记定位CT中心的大体位置。

③放疗计划设计CT扫描：患者在真空体模固定下进行治疗体位的CT扫描，扫描前在患者体表及真空体模上放置金属标志。

④三维适形放疗计划设计：采用Cadplan 3.1.2三维放疗计划设计系统。它可分为3个部分。

1)靶体积和正常重要器官的确认和重建将CT所得图像输入放疗计划设计计算机，由物理师和医生勾划感兴趣器官和重要器官。CT可见肿瘤体积（GTV）由两名以上医生在每层CT图像上确认后逐层输入。确认GTV的依据为定位CT（结合肺窗和纵隔窗），并参考胸部CT或胸部MRI及纤维支气管镜等检查结果。GTV外放1.5～2.0cm形成计划靶区（PTV）。

2)计划设计采用固定野和／或动态旋转野。采用固定野技术时，首先确定使用的射线能量、旋转中心、射野个数、机架角、光栏角和床转角及每野的剂量权重。采用动态旋转野时，首先确定旋转角度、射野个数，在旋转过程中每个射野的多叶光栏（MLC）形状，是否加用楔形滤片。射野的形状通过射野视角（beam's-eye-view，BEV）设计，以保证靶区在射野内，并避开脊髓等重要脏器。也可应用不同平面的REV（room's -eye-view）图、等剂量线图等显示帮助计划设计。

3)放疗计划的比较和优化用剂量体积直方图(dose-volume-histogram，DVH)、REV和等剂量线综合评价确定治疗计划。其优化指标包括：PTV接受处方剂量的百分体积数；PTV均匀性为处方剂量的±7％；PTV外重要器官最大剂量不大于处方剂量，关键器官不超过正常组织耐受剂量（脊髓≤50Gy，食管≤65Gy）^［3］；总肺剂量和对侧肺剂量降至最低。

⑤治疗计划的实施和验证：治疗计划输入治疗机控制计算机，2300C／D直线加速器实施放疗，用射野片（portal film）验证射野位置的准确性。

1.3放射治疗放疗分常规放疗和适形放疗两个阶段。放射源均为6MV X线。

常规放疗：肿瘤剂量为42Gy／(21次*4.2周)。前胸后背对穿野照射，照射范围包括原发病灶以及周围1.5～2.0cm正常肺组织、同侧肺门、隆凸下及两上纵隔淋巴结。剂量计算不做不均质密度组织校正。

适形放疗：常规放疗后用适形放疗加量放疗。照射方法为1次／日，5天／周，3Gy／次。根据接受20Gy照射的总肺体积百分比，肿瘤剂量逐步递量，递量计划见表1。

1.4化疗放疗前化疗1或2疗程,放疗后3或4疗程。化疗方案为MVP（丝裂霉素MMC 4～6mg／m²第1天＋长春酰胺VDS 5mg第1天＋顺铂DDP 25～30mg／m²第1～3天）。

1.5治疗毒副作用评定急慢性毒性和副作用观察包括肺、食管、骨髓、脊髓、心脏和皮肤。评价标准分别按RTOG标准和RTOG／EORTC标准^［4］。中止放射剂量递增的标准： ＞15％的患者发生急性放射性肺损伤（≥RTOG Ⅲ级）。每组试验人数5人，如果出现一例≥RTOG Ⅲ级急性放射性肺损伤则在该剂量水平再做5人，如再出现一例肺损伤则中止试验。

1.6疗效评价按WHO肿瘤疗效报告标准，分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、稳定(SD)和进展(PD)。评定依据为胸部正侧位片和CT及腹部B超等。

表1.Ⅱ-ⅢB期NSCLC适形放疗递量计划

Tab 1Dose escalation plan of 3-dime