肿瘤转移是其恶性标志和特征之一，也是肿瘤患者治疗失败和死亡的主要原因。肿瘤转移是一个复杂的过程，可能涉及原发部位的肿瘤穿过组织基底膜，避开机体免疫反应，穿过血管和淋巴管进入新组织实质，肿瘤血管形成，而后形成转移灶等一系列表型的改变。

阐明肿瘤转移过程可为肿瘤的防治提供新的策略。1987年SEER(survebuance epidemiology and end results in USA)调查表明：在临床诊断和治疗的乳腺癌患者中，仅7％发现远处转移，38％有局部淋巴结转移，52％未见转移，3％资料不全。这在理论上提示如果能阻止肿瘤转移过程的任何一步，都将有益于52％或38％的患者。但事实上在这52％或38％的患者中，可能早已发生了少数肿瘤细胞或微型灶的远处转移，只是由于病灶太小而不能检测到。在这种情况下，只有针对远处病灶中肿瘤细胞的生长、肿瘤血管的形成和肿瘤细胞的克隆化而形成较大转移灶的治疗方法才是有效的。故Steeg等^［1］认为研究肿瘤转移应把主要精力放在肿瘤转移过程的最后阶段。

肿瘤细胞的转移有一系列改变，如穿过组织基底膜至肿瘤细胞的克隆化而形成远处转移灶等表型，并受转移相关基因的调控。这些表型的改变是在其特有的生化机理下完成的，如肿瘤细胞可产生四种类型的蛋白酶而发生浸润。转移的肿瘤细胞在表型和基因整合水平上都十分不稳定。虽然造成这种不稳定性的原因目前尚不清楚，但正是由于这些不稳定性造成了肿瘤细胞表型的改变，从而发生和实现肿瘤的转移。也正是对肿瘤转移过程的生化和分子机理的不清楚阻碍了抗肿瘤转移治疗的发展。

目前关于肿瘤转移多认为是由于肿瘤细胞的一系列表型改变的结果。Steeg^［2］报道在体外研究中，通过转染单个癌基因可诱导正常细胞转化为肿瘤细胞，并发生转移，且出现一系列诸如肿瘤细胞的粘附性、蛋白酶的产量、运动性等多种表型的改变。这表明单个癌基因可驱使其下游基因发生遗传的改变。进一步研究发现，正常胚胎细胞和转移肿瘤细胞表型相似，推测与肿瘤转移有关的基因链可能与胚胎发展和分化期的基因链相同。如果能够明白肿瘤转移过程中调节肿瘤转移的上游基因的改变导致下游基因遗传信息发生变化的机理，并找到这种关键的上游基因，就有可能发现阻止肿瘤转移的有效方法。近年来，已发现某些基因改变与肿瘤转移关系密切，其中尤以nm23基因与肿瘤转移的关系更密切。nm23被认为可能是肿瘤转移过程中起关键作用的上游调节基因。本文拟就近年来nm23基因与肿瘤转移关系的研究进展综述如下。

1nm23基因的发现、结构及其在肿瘤转移、分化中的作用

1.1nm23基因的发现1988年，美国国立癌症研究所的Steeg等^［3］在鼠K-1735黑色素瘤的cDNA文库中通过差相杂交筛选出一个cDNA克隆，用这种cDNA与7株具有不同转移能力的K-1735细胞株的mRNA进行Northern印迹杂交，结果显示此基因在每个细胞株的表达分别与它们的转移能力呈负相关；原位杂交也显示其在低转移细胞株中的转录表达比高转移细胞株增高10倍。遂将此基因命名为nm23基因(non-metastasis编号为23的cDNA基因克隆)，认为是一种肿瘤转移抑制基因，并测得此基因cDNA碱基序列及其编码的氨基酸顺序。之后再用抗nm23多肽11抗体进行Western印迹杂交，亦显示出蛋白水平与肿瘤转移能力呈负相关，与mRNA变化相符。1991年，Stahl等^［4］用鼠Pnm23-1重组质粒筛选人类成纤维细胞cDNA文库时发现了第二个nm23基因，命名为nm23-H₂，Steeg发现的nm23基因遂为nm23-H₁，并认为nm23-H₁和nm23-H₂是两个独立的基因。1997年，Martinez等^［5］用差相杂交法从慢性髓性白血病原始细胞的DNA文库中发现了DR-nm23。同年，Milon等^［6］用逆转录PCR法差相检查人胃的cDNA文库时发现了nm23-H₄基因。国内江贤鹏等^［7］用PCR技术从人肝基因组DNA中扩增nm23序列，经克隆筛选得到5′端375?bp克隆，命名为nm23-H₃b。序列分析发现，nm23-H₃b在40～70?bp之间与原序列完全不同，其它序列与nm23-H₁有86％的同源性，与nm23-H₂有90％的同源性。BglⅡ消化人肝基因组DNA，以nm23-H₃b?DNA为探针，经Southern Blot后出现10.5、7.9和4.0?kb的3条杂交带，未见与nm23-H₁和nm23-H₂相同的杂交带。因此认为nm23-H₃b是一种与人肿瘤转移抑制基因nm23-H₁和nm23-H₂高度同源的新基因克隆，但随后再未见相关研究的报道。

1.2nm23结构及其在肿瘤转移中的作用人类发现的nm23基因有nm23-H₁、nm23-H₂、DR-nm23和nm23-H₄四种。nm23-H₁和nm23-H₂都定位于染色体17q21.3，长约10?kb，呈串联排列，中间隔有4?kb，每个基因都含有5个外显子。它们的cDNA碱基序列及其编码的氨基酸顺序已被测得，其蛋白产物含有152个氨基酸，分子量为17?ku，两基因蛋白88％具相同的氨基酸顺序。DR-nm23定位于染色体16q13，含有5个内含子和6个外显子，其蛋白产物与nm23-H₁和nm23-H₂两基因的蛋白产物具有70％左右的相同氨基酸序列^［5］。nm23-H₄定位于染色体16p13.3，其蛋白产物具有187个氨基酸顺序^［6］。

为了明确nm23在肿瘤转移过程中的作用，Steeg等^［8］进一步检测了亚硝基甲基胺诱发的鼠乳腺癌以及用ras和ras＋Ela基因转染的小鼠胚胎成纤维细胞系，发现各细胞系nm23基因RNA表达水平均与它们的转移能力呈负相关。在ras＋Ela基因转染组中nm23 RNA水平明显高于ras基因转染组，从而认为Ela基因可能是通过提高nm23基因表达来抑制肿瘤的转移。Leone等^［9］直接用鼠nm23-1 cDNA转染小鼠K-1735黑色素瘤TK细胞系发现，nm23-1转染的细胞系肿瘤转移能力较对照组低57％～96％，但nm23-1的表达与肿瘤转移未见相关性。同时，在体外研究中发现nm23-1转染的K-1735TK黑色素瘤细胞对TGFβ(transforming growth factor β)的刺激应答明显降低，而Schwartz、Kerbel等的研究发现转移的肿瘤细胞常接受TGFβ的刺激，而非转移的肿瘤细胞对TGFβ的刺激却无应答或受到其抑制。相似的结论也在Leone等^［10］和Price等^［11］的研究中获得证实，他们分别用人的nm23-H₁转染人的MDA-MB-435乳腺癌细胞株，在体外培养和把转染的肿瘤细胞接种到裸鼠上时发现，有nm23-H₁表达组的肿瘤转移潜能降低了50％～90％，且在体外研究中表达的nm23-H₁细胞株表型出现了：①生长率降低，传代能力下降；②集落形成(克隆化)能力降低；③对细胞素TGFβ的应答降低。这就提示了nm23可能控制肿瘤细胞对TGFβ和其它细胞素的应答。这点对肿瘤细胞在远处转移部位的集落形成十分重要。因转移部位的肿瘤细胞已脱离了原发部位的局部生长因子或肿瘤细胞—体细胞的相互作用，这时如肿瘤细胞不能对外在的诸如细胞素等因素的刺激发生应答，可能就使肿瘤细胞克隆化降低而无法生长。同时，还进行了nm23-H₂的转染，发现nm23-H₂的表达与肿瘤转移无明显相关性，从而间接提示了nm23-H₁和nm23-H₂的功能有所不同。

Lakso等^［12］研究了nm23的表达与鼠哺乳系统的发展和分化后发现，在胚胎发育前10?d，nm23表达呈低水平，在器官和多态上皮组织发育分化时nm23呈高水平，而在功能上皮细胞分化后，nm23又呈现低水平；在乳腺中发现，nm23基因表达在新生期呈低水平，未经产期和怀孕期呈高水平，哺乳期又呈现为低水平，从而认为nm23基因的表达与上皮的分化过程有关，但也不是普遍需求于分化的的各个阶段。

2临床肿瘤中nm23基因表达的研究

目前已有较多的关于nm23基因在各种不同人恶性肿瘤中的表达与肿瘤临床病理生理指标关系的报道。现简单归纳如下。

在乳腺癌的研究中，1989年Bevilacqua等^［13］第一次报道在27例原发性浸润性导管癌中，低水平nm23-H₁ mRNA表达与高转移潜能的组织病理学指标相关，包括淋巴结转移、激素受体状态及分化程度。也有nm23-H₁高表达与无瘤生存期及总生存率延长相关的报道。Stahl等^［4］和Tokunaga等^［14］用特异性检测方法检测了乳腺癌中nm23-H₁和nm23-H₂的表达，结果显示nm23-H₁较nm23-H₂与乳腺癌转移抑制的关系更为密切，从而也提示了nm23基因表达可能有组织差异性。Royds等^［15］在研究原位导管乳腺癌时发现nm23表达降低发生在乳腺癌恶性过程的早期，且与肿瘤转移和复发有关。但也有NDPK／nm23表达与乳腺癌淋巴结转移无相关性的报道。

nm23基因表达降低与肿瘤转移的相关性在肝癌、黑色素瘤、胃癌和卵巢癌中均有报道。在肝癌中，Nakayama等^［16］报道nm23表达降低与肝癌远处转移密切相关。Boix等^［17］发现nm23-H₁高表达的孤立性小肝癌手术切除后，复发率较nm23-H₁低表达者显著降低。也有nm23-H₁表达与肝内转移呈负相关和与肝癌TNM分期相关的报道。在黑色素瘤中，Florenes等^［18］报道nm23 RNA水平与肿瘤转移呈负相关，且与生存率有关，nm23表达高者生存期较长。在胃癌中，Nakayama等^［19］报道nm23表达下降与胃癌的浸润、转移密切相关，而且是患者预后不良的标志。在卵巢癌中，Mandai等^［20］报道n