肺癌已成为当今世界上最常见肿瘤及致死性疾病，1996年美国死于肺癌者达158 700人，同年新发生病例177 000人。西欧肺癌死亡数与美国相近，而发展中国家几乎达500 000人。我国预计2025年死于本病者将达90万。而非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)约占全部肺癌的80％，且预后甚差，5年生存率仅13％，局限期肺癌治疗后5年生存率达47％。早期患者主要选择手术治疗，但约70％患者确诊时已有远处转移或不能手术，对这类Ⅲ、Ⅳ期患者应进行化学治疗。目前常用的化疗药如顺铂、丝裂霉素、长春花碱、鬼臼乙叉甙等有效率仅15％～25％，以顺铂为主的联合化疗的有效率也仅25％～30％。因此寻找新的有效药物是NSCLC治疗关键点。

健择(gemcitabin HCL；gemzar；2'-deoxy-2'，2'-diflaorocytidine monohydrochloride，β-isomer，双氟胞嘧啶核苷单氢氯化物；dFdC)是一种新型人工合成的嘧啶核苷类似物。其结构类似于脱氧胞苷和阿糖胞苷(AarC)^［1］(图1)，具有两个氟原子，位于脱氧核糖环的2'位。健择的临床前期实验已显示它有抗肿瘤的活性^［2］。

1健择的药理学研究

1.1代谢健择具有2条代谢途径：①在脱氧胞嘧啶核苷脱氨酶的作用下，健择可转化为2，2'－双氟脱氧胞嘧啶核苷(dFdu)，最终以健择原形或dFdu形式经尿排出；②脱氧胞嘧啶核苷磷酸酶作用，使健择成为有活性的磷酸化物^［3］。

1.2药代动力学研究健择血浆半衰期约17 min，清除率为87.5 L／(h·kg)，约为心输出量的1／2，药物血浆浓度－时间曲线可用二室模型描述。药物分布为中心室和周围室。

dFdu血浆半衰期为65 h，给药1周以内在体内仍保持相当高浓度的代谢产物，其清除率为健择的10％。血浆蛋白的结合可忽略。在对352例(男232例，女121例)实体瘤患者治疗中显示，健择的药物动力学参数具有明显的年龄及性别差异，同龄女性健择清除较男性低25％^［4］。女性的健择半衰期长，分布容积小，因此具有骨髓抑制趋势，需在治疗中进行剂量调整。健择具有明显的给药方案依赖性，清除较快，若每周给药不超过1次，一般不易发生严重药物积蓄。

1.3健择的细胞毒作用其细胞毒作用大部分经DNA介导，主要作用于DNA的合成。

健择在脱氧胞嘧啶核苷磷酸化酶作用下，使健择5'位结合磷酸基团，形成健择单磷酸、二磷酸及三磷酸化合物，后两者成为有活性物质。健择二磷酸(dFdCDP)和健择三磷酸(dFdCTP)在抑制肿瘤细胞DNA的合成中起关键作用^［3］：①dFdCDP是潜在的核糖苷酸还原酶抑制剂。当核苷酸还原酶被健择抑制，可引起DNA合成中的原料脱氧核苷酸的耗竭，至DNA合成障碍；②dFdCTP的细胞毒性作用更为主要，经DNA聚合酶作用，dFdCTP可整合入正在复制的DNA，也即在新的DNA链上加入了1个额外的碱基，其为DNA聚合酶的有效抑制剂，致使DNA合成停止，从而抑制肿瘤细胞生长。

图1健择、脱氧胞苷、阿糖胞苷的化学结构式

Fig 1Structures of gemcitabine, deoxycytidine and Ara-C

实验已显示dFdCTP为健择主要中间活性产物^［3］，与阿糖胞苷相比，更易积聚在中国仓鼠的卵巢细胞(CHD)内。健择可进入脱氧胞嘧啶核苷磷酸化激酶缺乏的CHD亚株，在细胞内清除极为缓慢，细胞内浓度较阿糖胞苷浓度明显增高。其整合入的错配核苷酸，可被DNA聚合酶转运入的核苷酸所掩饰，因此错配入的核苷酸不易被删除，也不能被修复^［4］(图2)。而阿糖胞苷被整合入DNA后，链的延伸即受到抑制，且易被外切酶切除。

健择还具有数种自我强化作用^［3］，从而提高细胞内活性复合物浓度。当其进入细胞后，在脱氧胞嘧啶核苷磷酸激酶作用下，磷酸化为磷酸化物，成为DNA聚合酶的底物。dFdCTP整合入DNA可至DNA链合成终止。dFdCDP可耗竭DNA合成和修复所需的脱氧核苷酸，二者的联合效应更增强了健择抑制肿瘤细胞DNA合成能力。

图2健择磷酸化物潜入DNA链，抑制了肿瘤细胞DNA的合成。而健择核苷酸很难被DNA修复机制删除。［摘自Storniolo Am et al:Preclinical, pharmacologic and phase Ⅰ studies of gemcitabine. Semin Oncol,1997,24(2)∶2-7(Suppl 7)］

Fig 2Gemcitabine inhibits DNA synthesis through masked chain termination. Following incorporation of gemcitabine into DNA, DNA chain elongation is terminated after one additional natural nucleotide is added. This “masks” the gemcitabine nucleotide, making it less susceptible to excision by DNA repair mechanisms.

2临床前期健择活性及联合用药研究

2.1临床前期健择活性研究已证实健择对L1210和P388白血病模型及LX-1肺癌、CX-1结肠癌、NX-1乳癌、HC-1、GC3和VCR5结肠癌模型的肿瘤具有有效的细胞毒作用^［5］。而阿糖胞苷对上述肿瘤的活性抑制较差。

2.2联合用药研究顺铂可引起DNA链间和链内交联，影响DNA修复及触发细胞凋亡，当顺铂与健择联用时，可增强两者的细胞毒作用：健择促使DNA合成前体耗竭及DNA修复障碍，另可促使顺铂在DNA内浓度积聚，即使DNA铂化，增强了顺铂的抗肿瘤作用；而顺铂也可增强健择所致断裂DNA双链的变性^［6］。

从HNX-22B头颈部癌细胞和结肠26～10癌细胞的复制时间结果看：单药顺铂为17 d，单药健择39 d，两者联合为60 d^［3］。通过三维模型也证实健择与其它抗肿瘤药物联用对NSCLC治疗的协同作用。当健择和顺铂浓度分别为0.000 5～0.001 ng／ml和0.025～0.25 ng／ml时，或健择与鬼臼乙叉甙浓度分别为0.000 05～0.000 5 ng／ml与0.001～0.01 ng／ml时，两者具有协同作用，并且有剂量依赖性。健择与鬼臼乙叉甙联合时，尤其当鬼臼乙叉甙用于健择之前4 h可使细胞产生更多的DNA双链断裂。与丝裂霉素联用时，健择能增强丝裂霉素对DNA的烷化作用。总之健择为一很好的化疗联合药物，但需注意其协同作用与药物浓度有关，要谨慎使用。

3健择Ⅰ期临床研究

3.1剂量健择以4周为一疗程，前3周每周给药1次，每次静脉滴注30 min，然后休息1周，最大耐受剂量(maximum tolerated dose,MTD)为每次800 mg／m²。剂量受限的毒副作用(dose-limiting toxicities,DLTs)为粒细胞减少、血小板减少、发热、皮疹。一般较短暂、易控制，不需给予血液生长因子等处理。该剂量在结肠癌及NSCLC患者中均有部分疗效。在高分化NSCLC中给予相似方案，剂量为每次1 000～2 800 mg／m²，32例患者中8例有效，MTD为每周2 200 mg／m²，DLTs为肝毒性及中性粒细胞减少^［6］。

3.2健择为放疗增敏剂健择可作为人类肿瘤细胞，尤其是胰腺、乳腺、头颈部肿瘤细胞放疗的敏感剂^［7，8］。经对dFdCTP和dNTP研究及细胞周期分析，证明健择放疗敏感化作用需2个条件：细胞进入S期和dATP池耗竭。通过长期低浓度和短期高浓度给健择可达到上述要求，后种方法于给药后4 h即可出现放疗敏感性，持续约2 d。

4健择治疗晚期NSCLC Ⅱ～Ⅲ期临床试验

4.1单药健择Ⅱ期临床试验健择每次剂量范围800～1 250 mg／m²，静脉滴注30 min，每周给药1次，每4周为1周期。有效率为20％～26％，中位有效率7.6～12.7月，中位生存期7～9.4月^［9～12］。其中在美国进行的研究显示，当健择平均剂量和中位剂量＜750 mg／m²，有效率仅3％，中位存活9月。当健择剂量达2 800 mg／m²，有效率达25％，少数患者可获CR，1年生存率为44％^［13］。

按WHO毒副作用评价标准，健择的Ⅲ度血液毒性反应率为11％～27％。粒细胞下降为1％～22％，贫血2％～20％，血小板低下0～19％。Ⅳ度毒性反应：白细胞下降2％～6％，粒细胞下降0～1％，贫血0～1％，血小板低下0～7％。总之，健择WHO Ⅳ度血液毒性反应率＜8％，其它毒性反应，如乏力、嗜睡、腹痛均轻微。水肿(包括周围性及全身性)约28.6％～58％。流感样症状(发热、哮喘、食欲差、头痛、咳嗽、寒颤、肌痛)约35.7％～64％。Lund等^［12］曾用健择每次90 mg／m²，每周2次，连用3周，4周为1周期。此方案有效率为19％，但骨髓抑制发生率高，减量或停用发生率也高。通常引起药物剂量调整的原因是：血液毒性，约为3.2％～17.9％，且主要由于血小板低下及白细胞下降。剂量减少的范围为3.5％～32.8％。因副反应而不能继续治疗率为1.2％～8.3％。

4.2.1.健择与顺铂联合的Ⅱ期临床试验首先观察健择治疗25例初治的晚期NSCLC的疗效及安全性，健择剂量为1 000 mg／m^{2［14～16］}及1 200～1 500 mg／m^2［17］，均每周给药1次，用药3周；